張 淅,王 釗,李文萍

(河南省南陽市口腔醫(yī)院口腔黏膜病科 河南 南陽 473013)

口腔黏膜白斑病(oral Leukoplakia,OLK)是在口腔黏膜上呈以上皮增生、過度角化為主的白色損害,是口腔內(nèi)最為常見的癌前損害。其準確診斷和合理治療有利于減少口腔黏膜癌變的發(fā)生率。光動力療法(phootodynamic therapy,PDT)是一種聯(lián)合利用光敏劑、光和氧分子,通過光動力學反應,用于治療良、惡性病變和感染等疾病的新型療法。近年來已經(jīng)在皮膚科廣泛應用于治療皮膚疾病,在口腔黏膜病學領域已初步應用于口腔白斑病的臨床治療,并取得了一定療效。PDT作為一項新興的結合光敏物質(zhì)與生物光學技術的微創(chuàng)治療手段,能夠選擇性地造成病變組織壞死,而不傷及周圍的正常組織,顯示了一定的臨床應用價值和前景。ALA-PDT是以氨基乙酰丙酸(ALA)為光敏劑的內(nèi)源性前體的光動力治療[1]。ALA-PDT具有靶向、微創(chuàng)及免疫調(diào)節(jié)的特點,為口腔黏膜癌前病變白斑病的治療帶來新的選擇[2]。本文重點探究ALA-PDT對口腔黏膜白斑的臨床療效,以期為我們臨床應用PDT治療口腔白斑病積累豐富經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2022年2月就診于南陽市口腔醫(yī)院黏膜科患者24例,其中男15例,女9例,年齡21～83歲,平均52.75±9.01歲,已婚22例,未婚2例,平均病史233.69±41.68月,最短病史3個月;最長病史240月。發(fā)病部位可見于左右舌腹6(6/24)例,舌背10(10/24)例,牙齦1(1/24)例,頰部3(3/24)例,腭部3(3/24)例,唇紅1(1/24)例;其中5例有雙頰白色網(wǎng)紋狀苔蘚損害伴糜爛。依中華口腔醫(yī)學會口腔黏膜病專業(yè)委員會頒布的《口腔白斑病的定義與分級標準(試行)》[3],診斷符合口腔白斑病。所入選患者均未經(jīng)激光、冷凍、放療、化療等治療。經(jīng)臨床診斷及組織病理學檢查均證實為口腔白斑病。判斷全身情況后可制定相應治療方案。排除有以下情況的患者:(1)處于妊娠期或哺乳期的婦女;(2)患有未控制的嚴重系統(tǒng)性疾病(如惡性腫瘤或其他口腔黏膜病);(3)精神病患者等。所選治療對象已由南陽市口腔醫(yī)院倫理委員會審核,且病人均知情同意,均簽署手術同意書。

1.2 臨床處理方法

治療方案實施前,記錄每位患者的基本信息,以及臨床表現(xiàn)如類型、部位、面積及是否伴有異常增生等情況。對病損較厚及角化程度較高的患者,用梅花針叩刺做表面預處理。使用前將ALA(上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))用保濕凝膠調(diào)配成質(zhì)量百分比濃度為20%的ALA溶液。隔濕前,用薄棉簽輕輕涂抹ALA溶液于病損部位及周圍5～10 mm的口腔黏膜上,蓋上保鮮膜敷育,避光封包3 h并讓患者的頭部始終朝向咬合塊,隨后,去除敷料并去除殘存的ALA。隨后,用波長為630 nm,能量密度為180 J/ cm2,激光功率密度300 mW/cm2的紅光對病損部位進行相應的垂直照射[4],為了在患者耐受下取得最優(yōu)的治療效果,將病灶根據(jù)面積大小,分為不同區(qū)域分別進行照射,每次照射與相鄰照射面積重疊3～5 mm,照射時間為20 min/區(qū)域,每2周治療一次,每個患者視病損情況治療,治療3～4次為一個療程,結束后,以無創(chuàng)檢測方法和病理檢查作為評估標準,確定是否繼續(xù)治療,治療中若觀察到臨床癥狀消失,停止相應治療。以完成治療后的第1周及第1、3、6、12個月作為對患者隨訪觀察的節(jié)點。

1.3 療效評估

1.3.1 不良反應

以完成治療后的第1～2周對患者的療效進行復診評估,詳細記錄患者治療部位的不良反應,如疼痛、水腫或糜爛。

1.3.2 治療效果評估

完成治療1個月后對患者的療效進行評估。(1)痊愈(complete response,CR):治療部位病損100%消失;(2)顯著有效(significant response, SR):超過75%病損消失;(3)部分有效(partial response,PR):30%～75%病損消失;(4)無效(no response,NR):少于30%病損好轉,病損無任何好轉甚至病情加重。重點觀察治療后的顯效率及有效率,顯效率=(CR+SR)/總人數(shù)×100% ,有效率=(CR+SR+PR)/總人數(shù)×100%。

1.3.3 無創(chuàng)檢測評估

以治療前后臨床觀察病損面積變化情況作為主觀病損評價,也可用亞甲基藍染色進行輔助。

1.3.4 病理學評估

排除活檢手術禁忌癥,以治療光斑中心點、長徑兩端共3個點位作為活檢標準,結果陰性為完全緩解(CR),而1點為陽性被定義為病變部分緩解(PR),2點或3點為陽性可定義為無效(NR)[5]。

1.3.5 復發(fā)情況評估

以患者是否出現(xiàn)復發(fā)情況作為評價標準,治療結束后第1、3、6、12個月分別對患者進行隨訪。復發(fā)率=復發(fā)人數(shù)/總人數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS21.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。對符合正態(tài)分布的雙變量采用Pearson相關分析,而非正態(tài)分布的采用Spearman相關分析,探討病損面積與所需治療時間的關系以及治療單位面積所需次數(shù)與病理分型的關系。

2 結 果

2.1 臨床典型病例療效展示

舌腹白斑:患者劉某,女,55歲,主訴舌部白色斑塊2月余。在2月前發(fā)現(xiàn)舌部出現(xiàn)白色斑塊,無明顯進食刺激痛及自發(fā)痛。臨床檢查左側舌腹中1/3近舌緣處見0.8 cm*0.5 cm大小白色斑塊病損,質(zhì)地均勻,界不清,高于周緣黏膜。初步診斷為口腔白斑病,在組織活檢前經(jīng)化驗檢查無明顯異常后,于舌腹病損取活檢,結果顯示“舌腹黏膜白斑,伴部分區(qū)域黏膜鱗狀上皮中-重度異常增生”(見圖1),確診為口腔白斑病?？诜幬镏委?月后無明顯效果,遂采用PDT療法,經(jīng)過4次治療,其病損面積縮小約70%,又加做2次PDT,臨床觀察白色斑塊全部消失。而后在原病變部位的長徑兩端和中心位置再切取活檢,結果顯示:左側舌腹黏膜慢性炎、單純增生(見圖2)。隨訪觀察3個月、6個月及12個月未見復發(fā)。

圖1 治療前:中-重度異常增生

圖2 治療后:單純增生

牙齦白斑:患者李某某,男,39歲。主訴左下牙齦長白色斑塊10月余,于10個月前發(fā)現(xiàn)左下牙齦處白色斑塊。當?shù)鼐驮\療效不佳。曾斷續(xù)咀嚼檳榔8至9年。臨床檢查:左側下頜后牙44、45、46頰側齦緣附著齦和膜齦聯(lián)合處見0.9 cm*1.5 cm大小白色斑塊狀損害,質(zhì)地不均勻,界清,凸出周緣牙齦,觸診有粗糙感,初步印象為牙齦白斑。查血后在病損位置切取活檢,結果顯示“左下牙齦疣狀白斑,伴黏膜鱗狀上皮輕-中度異常增生” (見圖3)。最終確診為左下牙齦疣狀白斑。經(jīng)藥物治療效果不理想,于是行PDT療法,經(jīng)6次治療,白色斑塊全部消失。3個月復查再次于左下牙齦原病損處活檢,結果顯示“左下牙齦黏膜慢性炎癥” (見圖4)。

圖3 治療前:輕-中度異常增生

圖4 治療后:慢性炎癥

2.2 治療效果

以治療前后病損面積變化為評價標準,以完成治療1個月后患者隨訪觀察的療效進行評估?；颊卟p平均最小徑為(0.63±0.312) cm,平均最大徑為(1.08±0.495) cm;其中不伴增生的7例,伴輕度增生的8例,伴中度增生的7例,伴重度增生的2例。經(jīng)治療后:(1)62.5%(15/24)的病損全部消失,25%(6/24)的病損部分緩解,12.5%(3/24)治療無效,PDT治療總效率為87.5%(21/24)。(2)在治愈及顯效的21例患者中可見,平均治療次數(shù)為(5.05±2.62)次,Pearson分析后發(fā)現(xiàn),病損面積越大,所需治療時間越長(r=0.84,P<0.001),病損單位面積治療所需的時間與多因素進行雙變量相關;

Spearman分析后發(fā)現(xiàn),僅與病理分型未觀察到顯著相關(r=-0.146,P=0.527)(見表1)。

表1 臨床觀察數(shù)據(jù)統(tǒng)計

2.3 不良反應

治療后臨床觀察詢問患者不良反應情況,對每次治療結束后第 1 ～2周的不良反應例數(shù)進行統(tǒng)計。所治患者均出現(xiàn)了疼痛、水腫和(或)糜爛的情況(見表2)。

表2 PDT后不良反應情況

2.4 復發(fā)情況

觀察患者經(jīng)PDT后在原病損部位是否再出現(xiàn)白色損害或PDT后縮小病損面積擴大,在治療結束后第1、3、6、12個月分別對患者進行隨訪。結果僅序號6病人(見表1)在第 6 個月隨訪時見復發(fā),復發(fā)率4.17%(1/24)。

3 討 論

口腔白斑病(OLK)是發(fā)生于口腔黏膜上的白色斑塊,不能被擦去,也不能以臨床表現(xiàn)和組織病理學的方法診斷為其他疾病者,發(fā)病原因不明確,屬于口腔潛在惡性疾病范疇中的口腔黏膜癌前病變[6],其患病率為0.13%～34%[7],病因復雜,易發(fā)生癌變,癌變率為4%～13%[8-9]?？谇话装卟』颊叨酁橹欣夏昴行?本組病例中24名患者,男性占15例,其發(fā)病、轉移機制目前尚未明確。

目前OLK的傳統(tǒng)治療方法包括藥物治療、手術治療、微波治療等,但存在治療效果不確定或不良反應多樣等問題[10]。光動力治療(PDT)是應用光敏劑和特定波長的聯(lián)合療法[11],具有安全、高效、微創(chuàng)、美觀等優(yōu)勢,常用于尖銳濕疣、皮膚腫瘤等疾病的治療[12],尤其適用于年老體弱及再治療患者。近年來,PDT被應用于口腔白斑病、口腔黏膜扁平苔蘚、口腔念珠菌感染、口腔尖銳濕疣、口腔鱗狀細胞癌等疾病的治療,均取得良好的臨床療效[13-14]。

本組病例治療的總有效率為87.5%,觀察見病損部位不同治療效果有所差別,對牙齦處白斑的治療效果顯著,在唇部、頰黏膜、牙齦部位的病損患者,治療效果優(yōu)于病損位于舌背黏膜的患者;舌背的白斑療效較差,有6例舌背白斑治療后病損面積未全部消除,占25%(6/24)(見表1)。與既往研究類似,發(fā)生在舌背、舌腹及口底的OLK患者比發(fā)生在頰部及唇部的OLK患者更危險[15-17],因為這些部位處在口腔黏膜易發(fā)生癌變的危險區(qū)域。

在本組病例中觀察到,伴增生患者70.83%(14/24),不伴增生患者29.17%(7/24)。伴增生與不伴增生的病理分型與治療單位面積所需次數(shù)不存在顯著相關性。但有研究[15]表明,接受5-ALA光動力療法治療的48例OLK患者中,對伴有上皮異常增生的口腔白斑療效更佳,本實驗研究結果與此不符。推測原因,可能與納入樣本量較少有關,未來研究將繼續(xù)擴大樣本量,進一步進行驗證并補充。在治愈及顯效的21例中,病損最長徑越長,即面積越大,所需治療次數(shù)較多,相對治療時間越長(見表1)[18]。

所有患者在治療結束的第1周均出現(xiàn)了疼痛、水腫和(或)糜爛等不良反應。對可能出現(xiàn)的各種并發(fā)癥,本研究也采取了相應處理措施[16,19]。如治療中局部疼痛,治療前可預防性局部注射麻醉藥鎮(zhèn)痛或涂表麻膏劑。治療后如出現(xiàn)疼痛癥狀明顯者,可局部給予止痛凝膠或口服止痛藥緩解疼痛;如局部潰瘍,可局部給予促愈合的藥物,如康復新液漱口水等;如局部腫脹,該癥狀比較普遍,若嚴重,可局部冰敷30 min或口服短期小劑量激素藥。

PDT術后復發(fā)是不可忽略的問題,有研究發(fā)現(xiàn),OLK患者經(jīng)PDT治療后復發(fā)率大約為0～60%[15]。本組病例在治療結束后第 1、3、6、12個月分別對患者進行隨訪,結果僅1例在第 6 個月隨訪時見復發(fā),復發(fā)率為4.15%。

PDT治療對OLK發(fā)生癌變的影響研究較少,少數(shù)研究報道了經(jīng)PDT治療后,由于區(qū)域癌變效應,未能有效降低OLK的癌變率。例如Wong等[20]報道,在用PDT治療11例OLK患者后,發(fā)生口腔癌變的概率大約為27%。在本組治療患者中,有1例患者在治療的過程中有癌變跡象,經(jīng)活檢確診,采取了手術治療。因此,無論治療是否有效,均應進行密切觀察,防止癌變。

分析可能影響療效的因素:(1)疾病本身的因素:白斑存在的部位、形態(tài)等;(2)治療的選擇:直接采用光動力治療,還是用物理方法預處理后進行治療;(3)治療操作過程:是否規(guī)范,藥物濃度、劑量、敷藥范圍、照光劑量等是否達到標準;(4)患者自身情況:是否合并疾病,是否保持良好的衛(wèi)生習慣,是否存在不良嗜好等。其治療周期、治療時間、光源種類、光照距離等,還有治療經(jīng)驗、患者教育及配合、避光隔濕問題,以及治療難度、出血、厚角化問題等都可能影響治療效果。

照射中通常采用100～300 mW/cm2低功率的激光進行治療。主要因為功率越大,治療中疼痛癥狀明顯且術后潰瘍的可能性較大。為避免光照溫度對組織及細胞產(chǎn)生熱效應,將功率密度控制在300 mW/cm2以內(nèi)。

4 結論

本組病例的臨床治療效果表明,光動力治療(PDT)具有低毒、微創(chuàng)、靶向性強、選擇性高、可重復操作、創(chuàng)傷小等特點,可縮短治療時長,有效預防復發(fā)和癌變。PDT這種精準的新型療法,安全可靠,值得臨床推廣應用。但也有研究者[21]認為其長期療效尚不能保證,需要定期復診,長期監(jiān)測。