黃小桃 顏耿杰 蘇會(huì)吉 陳炳東 盧昌林 劉志芳 劉美燕 梅夢(mèng)如 龍富立,2△

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (廣西 南寧, 530200) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

自身免疫性肝病(AILD)是指由自身免疫介導(dǎo)的肝臟炎癥性病變,臨床上將其分為3種類型:自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)。近年來的研究發(fā)現(xiàn),兼具以上任意兩種疾病特征的重疊綜合征(OS)可歸為AILD的范疇[1]。近年來原發(fā)性膽汁性膽管炎-自身免疫性肝炎重疊綜合征(AIH-PBC OS)診斷率及發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì),但AIH-PBC OS目前尚無統(tǒng)一規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)目前的研究,仍然推薦聯(lián)用熊去氧膽酸和糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療[2]。現(xiàn)就我院2020年收治的1例患者拒絕糖皮質(zhì)激素治療下,運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療的AIH-PBC OS病例進(jìn)行回顧性分析。

1 臨床資料

1.1 病例資料 楊某某,女,66歲,因“肝區(qū)隱痛伴乏力1年余”入院?；颊咦栽V1年余前出現(xiàn)肝區(qū)隱痛,伴乏力,無身目黃染,無厭食油膩、無惡心嘔吐、無惡寒發(fā)熱等不適,曾至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,診斷為“肝硬化”(未見報(bào)告),予護(hù)肝降酶、中藥辨證論治等治療?；颊邽榍筮M(jìn)一步治療,遂至我院門診就診,門診擬“肝硬化?”收治入院,入院癥見:肝區(qū)隱痛,乏力,雙下肢肌肉酸痛,無厭食油膩、無惡心嘔吐、無腹痛腹瀉、無胸悶心悸,無頭暈頭痛,無惡寒發(fā)熱等不適,納寐尚可,二便調(diào)。既往有腰椎間盤突出、膽囊結(jié)石病史,余無特殊。

1.2 體格檢查 生命體征正常,鞏膜輕度黃染,全身皮膚黏膜無黃染、出血點(diǎn)、蜘蛛痣及皮疹,無肝掌。全身淺表淋巴結(jié)無腫大,雙下肢無明顯水腫。腹部正常,腹壁靜脈不明顯;腸鳴音正常,未聞及振水音及血管雜音;腹平軟,右上腹壓痛,無反跳痛,無液波震顫,全腹部未觸及包塊,肝臟肋下未觸及,脾臟肋下未觸及,墨菲征(-),肝頸靜脈回流征(-);肝區(qū)叩擊痛(+),雙側(cè)腎區(qū)叩擊痛(-),移動(dòng)性濁音(-)。

1.3 輔助檢查 血常規(guī):血紅蛋白89 g/L、血小板計(jì)數(shù)119×109/L;電解質(zhì)鈣2.06 mmol/L;肝功能:總膽紅素37.5 μmol/L、直接膽紅素28.0 μmol/L 、白蛋白31.2 g/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶93 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶146 U/L、堿性磷酸酶536 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶897 U/L、膽堿酯酶4 287 U/L、總膽汁酸40.9 μmol/L;G-6-PD活性20.4 U/L;腫瘤五項(xiàng):糖類抗原19-9 102.95 U/ml;甲功三項(xiàng):游離三碘甲狀原氨酸2.7 pmo1/L;抗ENA抗體十二項(xiàng):抗Sm抗體(+)、抗SS-A抗體()、抗Ro-52抗體()、抗SS-B抗體()、抗著絲點(diǎn)抗體();抗核抗體(+);尿常規(guī)、糞便常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、腎功能、血脂、淀粉酶、心肌酶、凝血功能、抗雙鏈DNA抗體、抗肝吸蟲抗體、糖化血紅蛋白、乙型肝炎表面抗原測(cè)定、丙型肝炎抗體測(cè)定、人免疫缺陷病毒抗原抗體聯(lián)合測(cè)定、梅毒螺旋體特異抗體測(cè)定未見明顯異常。心電圖:①竇性心律;②正常范圍心電圖。DR胸部正位片檢查提示:①心肺膈未見異常;②胸椎側(cè)彎。64排CT上腹部平掃+增強(qiáng):①肝硬化,脾大,伴少量腹水,門脈高壓;②膽囊結(jié)石;③左腎小結(jié)石或鈣化灶。介入超聲-腹部檢查提示:肝內(nèi)光點(diǎn)稍粗,分布不均。超聲引導(dǎo)下肝臟穿刺活檢術(shù)。肝穿刺病理(圖1):(肝臟)穿刺組織2條,H染色和特殊染色(PAS、D-PAS、網(wǎng)染、Masson三色染色)鏡下見肝小葉結(jié)構(gòu)破壞,肝細(xì)胞局灶水變性,小灶區(qū)域見肝細(xì)胞內(nèi)淤膽,部分肝細(xì)胞形成假腺樣結(jié)構(gòu),小葉內(nèi)見點(diǎn)狀及灶狀壞死,伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),個(gè)別區(qū)域見中央靜脈周圍壞死;匯管區(qū)擴(kuò)大,較多淋巴細(xì)胞、個(gè)別漿細(xì)胞浸潤(rùn),界板處可見碎屑樣壞死,亦可見橋接壞死,小膽管廣泛增生伴損傷,纖維組織明顯增生分隔肝組織,假小葉形成,不除外自身免疫性肝炎的可能,請(qǐng)結(jié)合臨床綜合分析。免疫組化結(jié)果:CK8/18上皮細(xì)胞陽(yáng)性,CK7、CK19膽管上皮細(xì)胞陽(yáng)性,CD10毛細(xì)膽管陽(yáng)性,CD34內(nèi)皮細(xì)胞陽(yáng)性,Ki67陽(yáng)性率5%,HBsAg、HBcAg陰性。

圖1 肝穿刺病理

1.4 診治過程 結(jié)合患者的輔助檢查結(jié)果及臨床癥狀,考慮

為AIH-PBC OS,入院后予熊去氧膽酸膠囊促進(jìn)膽汁排泄,甘草酸二銨腸溶膠囊護(hù)肝降酶,同時(shí)辨證中藥內(nèi)服、中醫(yī)外治等處理,未使用激素治療。出院時(shí)復(fù)查肝功能總膽紅素38.6 μmol/L、直接膽紅素31.0 μmol/L、白蛋白31.6 g/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶93 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶135 U/L、堿性磷酸酶519 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶770 U/L、膽堿酯酶4 177 U/L、總膽汁酸16.5 μmol/L、腺苷脫氨酶25.90 U/L;凝血功能未見異常。患者出院時(shí)訴肝區(qū)隱痛較前好轉(zhuǎn),下肢肌肉酸痛明顯減輕,右足背麻痛較前改善,無惡心嘔吐,無反酸噯氣,無胸悶心悸,無腹脹腹瀉等不適,納寐可,二便調(diào)。

2 討論

由于AIH-PBC OS患病率較低、缺乏權(quán)威診斷標(biāo)準(zhǔn)以及無大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù),目前依舊應(yīng)用基于小樣本臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)性治療,但根據(jù)目前的研究,推薦聯(lián)用熊去氧膽酸膠囊和糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療[2]。AASLD和EASL建議熊去氧膽酸膠囊標(biāo)準(zhǔn)治療量為每日13～15 mg/kg,如患者應(yīng)答不佳可加大劑量至每日20 mg/kg。本例患者口服熊去氧膽酸膠囊500 mg/d(0.25 g po bid)促進(jìn)膽汁排泄,同時(shí)聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊450 mg/d(150 mg po tid)護(hù)肝降酶。研究表明,重疊綜合征的患者,單純應(yīng)用UDCA不能應(yīng)答時(shí),通常需要糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療[3]。對(duì)于糖皮質(zhì)激素,建議潑尼松初始使用劑量為每日0.5 mg/kg。該患者及家屬拒絕使用糖皮質(zhì)激素治療,因此UDCA聯(lián)合中醫(yī)藥動(dòng)態(tài)辨證論治便提供了更多的選擇。

AIH的發(fā)病中醫(yī)認(rèn)為其與濕、熱,瘀,虛有關(guān)。王艷麗等[4]、張紅星等[5]研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療能夠減輕西藥副作用,提高治療效果和生存質(zhì)量,延緩疾病進(jìn)展,是臨床治療AIH的選擇之一。中西醫(yī)結(jié)合治療PBC能改善患者的生存質(zhì)量,提高 UDCA 的療效。朱步坤等[3]的研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療不僅能很好改善PBC的乏力、黃疸、瘙癢等癥狀,同時(shí)可以提高UDCA的應(yīng)答率。中醫(yī)學(xué)理論中無PBC病名,基于PBC的臨床特征和疾病發(fā)展史,郝娟等[6]將其歸屬于“虛勞”“脅痛”“黃疸”“積聚”和“鼓脹”等范疇。張瑋[7]提出PBC中醫(yī)病因病機(jī)與“虛”“瘀”“郁”“濕”“毒”有關(guān),病因病機(jī)是濕熱、瘀血、肝郁、氣滯、脾氣虛、肝氣虛、肝腎陰虛,中醫(yī)證型以濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝郁脾虛證、瘀血阻絡(luò)證、肝腎陰虛證多見。針對(duì)病機(jī)治療,姚佳敏等[8]提出清熱利濕法、活血通絡(luò)法、理氣化痰法、疏肝解郁法、補(bǔ)益法等治療原則。

綜上可見,AIH-PBC OS的中醫(yī)病因病機(jī)主要為“瘀”“虛”“濕”,本例患者入院后予中醫(yī)辨病為“積聚 聚證”,動(dòng)態(tài)辨證論治后給予中藥口服,中藥內(nèi)服方予動(dòng)態(tài)辨證論治自擬方,每個(gè)中藥處方均水煎450 ml,分三餐飯后溫服:①患者服中藥第1天(化濕為主),患者肝區(qū)隱痛,乏力,舌暗淡,舌體胖大,舌邊有齒痕,苔厚膩,脈弦細(xì)滑,辨證為脾陽(yáng)虛證,以溫陽(yáng)健脾、利肝化濕為法,方擬苓桂術(shù)甘湯合茵陳蒿湯加減。具體方藥:桂枝、白術(shù)、茯苓、浙貝、丹參、雞內(nèi)金、虎杖、茵陳、淡豆豉各15 g,醋鱉甲、桑寄生、威靈仙各30 g,姜半夏、梔子各10 g,甘草6 g。方中茯苓健脾利濕,白術(shù)健脾燥濕,桂枝溫陽(yáng)助茯苓、白術(shù)化氣健脾,丹參活血祛瘀,半夏燥濕化痰,浙貝、鱉甲軟堅(jiān)散結(jié),炒雞內(nèi)金健脾益胃,茵陳、虎杖利濕退黃,梔子宣通郁熱,淡豆豉宣泄除煩,患者年老腎氣虧虛肢體不適,予桑寄生補(bǔ)腎強(qiáng)筋骨,威靈仙通經(jīng)絡(luò),甘草調(diào)和諸藥。②患者服中藥第6天(導(dǎo)滯為主),患者肝區(qū)隱痛緩解,納欠佳,小便調(diào),大便難解,舌暗紅,苔薄白,脈弦滑,辨證為食阻痰阻證,以理氣化痰、導(dǎo)滯散結(jié)為法,方擬四君子湯加減。具體方藥:醋鱉甲、桑寄生、廣金錢草各30 g,姜半夏10 g,白術(shù)、茯苓、浙貝母、丹參、雞內(nèi)金、虎杖、茵陳、炒麥芽、干石斛、黨參各15 g,甘草6 g。方中黨參甘溫,能補(bǔ)益脾胃之氣,故為君藥,臣以白術(shù)健脾燥濕,與黨參相須,益氣補(bǔ)脾之力更強(qiáng),健脾益氣,脾喜燥惡濕,故以茯苓健脾利濕,合白術(shù)互增健脾燥濕之使,甘草益氣合中又能調(diào)和諸藥,炒雞內(nèi)金、炒麥芽消食行氣、健脾開胃,丹參活血祛瘀,半夏燥濕化痰,浙貝、鱉甲軟堅(jiān)散結(jié),茵陳、虎杖、金錢草利濕退黃,石斛益胃生津,桑寄生補(bǔ)腎強(qiáng)筋骨。③患者服中藥第10天(化瘀為主),患者肝區(qū)隱痛較前緩解,舌暗,苔薄白,脈弦澀,辨證為氣滯血瘀證,以化瘀通絡(luò)為法,方擬桂枝湯合桃紅四物湯加減。具體方藥:桂枝、炒芥子、川芎、當(dāng)歸、赤芍、地黃、茯苓、獨(dú)活、白芍各15 g,醋鱉甲、威靈仙各30 g,姜半夏、大棗、生姜、紅花、桃仁各10 g,甘草6 g。方中桂枝溫陽(yáng),茯苓健脾利濕,白芍養(yǎng)陰柔肝,生姜、大棗助胃氣,半夏燥濕化痰,桃仁、紅花活血化瘀,生地養(yǎng)陰,當(dāng)歸補(bǔ)血活血,赤芍活血行氣,白芥子化痰,鱉甲軟堅(jiān),獨(dú)活補(bǔ)腎強(qiáng)筋骨,威靈仙通經(jīng)絡(luò),甘草調(diào)和諸藥?；颊叱鲈簳r(shí)肝區(qū)偶有隱痛,精神可,舌暗,苔薄白,脈弦細(xì),要求出院帶中藥繼續(xù)院外服用。

幸鷺等[9]提出AILD中藥上治療分3處之特別:①輕用補(bǔ)腎之品,味少而量精,以達(dá)效為宜,常用女貞子、墨旱蓮、菟絲子等清補(bǔ)腎陰腎陽(yáng)之品,補(bǔ)腎而達(dá)滋水涵木之效;②重用培土之藥,味多而量大,如白術(shù)、黃芪、黨參等藥物,“見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾”,故在治療時(shí)尤為重視培土;③喜用行氣助運(yùn)之劑,佐以枳殼、陳皮、廣郁金、香附等藥物,常補(bǔ)氣有余,而運(yùn)氣不足,故常配以理氣之藥。第1、2方中桑寄生補(bǔ)腎強(qiáng)筋骨以滋腎養(yǎng)肝;聚證病在氣分,重在調(diào)氣,痰濕中阻,氣滯邪留,第1方主方為苓桂術(shù)甘湯溫補(bǔ)脾陽(yáng)以達(dá)化濕,標(biāo)本兼治。聚證主要病位在肝脾,肝主疏泄,司藏血,脾主運(yùn)化,司統(tǒng)血,肝氣不舒,脾失健運(yùn),第2方運(yùn)用了黨參、炒麥芽、石斛等健運(yùn)脾胃的藥,可達(dá)到已病防變的目的,體現(xiàn)了中醫(yī)治未病的思想;第3方擅用川芎等行氣藥,《血證論》中:“運(yùn)血者,即是氣”。因此,氣行則血行,疏泄肝氣可使氣血運(yùn)行通常,不易壅滯形成腹內(nèi)結(jié)塊而發(fā)為積聚。本例在以疏肝理氣、行氣消聚、活血化瘀的總治療原則下,兼以辨證論治添加了自身免疫性肝病中藥治療上的特別藥物。

《素問》曰:“肝生筋”,肝血充足,筋力強(qiáng)健,運(yùn)動(dòng)靈活,則能耐受疲勞,老年人動(dòng)作遲緩不便,容易疲勞,正是肝血、肝氣衰少而不能養(yǎng)筋。因此,內(nèi)服中藥濡養(yǎng)筋脈,外用中醫(yī)特色療法養(yǎng)筋。該患者開展的中醫(yī)外治項(xiàng)目有:①普通針刺及埋針治療(腹部反應(yīng)點(diǎn)、五臟腧、足三里、陽(yáng)陵泉、合谷、太沖),足三里為胃經(jīng)下合穴,同時(shí)“肚腹三里留”,針刺足三里可健脾通經(jīng)活絡(luò),合谷、太沖開四關(guān),兩穴一升一降行氣通滯,陽(yáng)陵泉為八會(huì)穴之筋會(huì),治療一切經(jīng)筋病變,針刺此穴可舒筋活絡(luò),7 d為1個(gè)療程,治療1個(gè)療程。②穴位貼敷(肝俞、腎俞、中脘、期門、關(guān)元、陽(yáng)陵泉)健脾益氣,期門為中焦要穴,調(diào)節(jié)肝脾,陽(yáng)陵泉為膽經(jīng)合穴,疏利膽氣,肝俞、腎俞為背腧穴能通暢五臟經(jīng)氣,關(guān)元為全身強(qiáng)壯要穴之一,能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力,中脘調(diào)理脾胃,5 d為1個(gè)療程,治療1個(gè)療程。③患者下肢酸痛,予燙熨治療(雙下肢)通絡(luò)止痛,7 d為1個(gè)療程,治療2個(gè)療程。④雷火灸(陽(yáng)陵泉、三陰交、涌泉),涌泉、三陰交為滋補(bǔ)腎陰之要穴,灸此兩穴可滋水涵木,6 d為1個(gè)療程,治療2個(gè)療程。

3 小結(jié)

目前此類患者治療方案尚未統(tǒng)一,以經(jīng)驗(yàn)治療為主;中醫(yī)界對(duì)PBC-AIH OS的病因病機(jī)無統(tǒng)一的認(rèn)識(shí),但大部分醫(yī)家認(rèn)為主要為“瘀”“虛”“濕”。諸醫(yī)家對(duì) PBC-AIH OS的治療不拘一法,治療有的主攻,可清熱利濕、活血通絡(luò);有的主補(bǔ),可滋補(bǔ)肝腎、健補(bǔ)脾胃;亦有攻補(bǔ)兼施,如健脾疏肝、補(bǔ)虛化瘀等,遵循“整體觀念、辨證論治”的基本思想。本例重疊綜合征患者使用中藥內(nèi)服、中醫(yī)外治和甘草酸二銨膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊方案治療,部分肝生物化學(xué)指標(biāo)和臨床癥狀顯著改善,其次中藥治療安全性可靠,值得臨床進(jìn)一步推廣。聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊和糖皮質(zhì)激素治療是否優(yōu)于熊去氧膽酸膠囊聯(lián)合中醫(yī)藥及護(hù)肝藥物治療仍需進(jìn)一步大樣本、多中心的研究驗(yàn)證,AIH-PBC OS的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)相對(duì)緩慢的過程,早期認(rèn)識(shí)此類OS可延遲其進(jìn)展,使用中西醫(yī)結(jié)合治療,減少并發(fā)癥的發(fā)生,提高患者的生存質(zhì)量,具有重要的臨床意義。目前關(guān)于該病與其中西醫(yī)結(jié)合治療的報(bào)道很少見,今后需更多的研究進(jìn)一步探討。