丁逸文 徐新建 任冬青 包凱滬 黃祥忠

東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰市人民醫(yī)院介入科 (江蘇 江陰, 214400)

肝細(xì)胞肝癌 (HCC)目前是我國(guó)發(fā)病率位居第4位的惡性腫瘤,侵襲性極高,有機(jī)會(huì)接受根治性手術(shù)的患者僅10%～30%[1]。TACE是不可切除中晚期肝癌首選治療方案[2],但TACE作為姑息療法,多數(shù)肝癌患者需反復(fù)接受TACE治療,治療過程中常出現(xiàn)肝功能損害、腹水加重等副反應(yīng),嚴(yán)重影響腫瘤治療效果及患者生存質(zhì)量。中藥聯(lián)合西醫(yī)是目前治療肝癌的研究熱點(diǎn)之一[3]。本研究擬通過甲基斑蝥胺聯(lián)合TACE對(duì)不能手術(shù)的HCC患者進(jìn)行治療,并與單純TACE進(jìn)行比較,從治療有效性、安全性、生存質(zhì)量改善等方面評(píng)價(jià)甲基斑蝥胺對(duì)于HCC患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2021年12月至2022年12月在我院治療的HCC患者60例,經(jīng)影像學(xué)或病理診斷明確,符合中國(guó)原發(fā)性肝癌指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],且因腫瘤分期、肝功能儲(chǔ)備、肝硬化或患者意愿等原因無(wú)法接受根治性手術(shù)。根據(jù)治療方法不同將患者分為試驗(yàn)組及對(duì)照組,兩組患者性別、年齡、中國(guó)肝癌臨床分期、Child-Pugh(CP)分級(jí)、腫瘤最大直徑或多發(fā)病灶直徑之和差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1,具有可比性)。

表1 兩組患者基線資料

1.2 治療方法 試驗(yàn)組(30例):甲基斑蝥胺聯(lián)合TACE治療?；颊呤状蜹ACE治療后1周即開始口服甲基斑蝥胺片(國(guó)藥準(zhǔn)字:H32025538),每片25 mg,每次4片,每日3次,連續(xù)服用12個(gè)月。對(duì)照組(30例):僅接受TACE治療,化療藥物選用5-氟尿嘧啶、鉑類、蒽環(huán)類中的1～2種藥物,栓塞原則遵循中國(guó)TACE治療指南進(jìn)行[5]。TACE按需治療,兩組患者TACE治療次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能指標(biāo) 治療前、首次TACE治療后1個(gè)月以及治療后6個(gè)月、12個(gè)月,觀察谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)指標(biāo)變化,治療12個(gè)月Child-Pugh(CP)評(píng)分、腹水分級(jí)改善比例。腹水分級(jí)通過腹盆腔超聲進(jìn)行評(píng)估。

1.3.2 腫瘤療效評(píng)價(jià) 治療12個(gè)月后,總體評(píng)估腫瘤治療療效、6個(gè)月以及12個(gè)月患者生存率(SR)。根據(jù)改良實(shí)體腫瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)評(píng)估病灶活性。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR),病灶無(wú)強(qiáng)化活性灶,并且維持4周以上:部分緩解(PR),病灶存留活性最大直徑之和縮小超過30%,無(wú)新發(fā)病灶,且持續(xù)4周以上;疾病進(jìn)展(PD),病灶存留活性最大直徑之和增加超過20%,或出現(xiàn)新病灶;穩(wěn)定(SD),病灶縮小未至PR或增加未至PD,無(wú)新生病灶,持續(xù)4周以上。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 治療前、治療12個(gè)月后進(jìn)行癌癥患者生存質(zhì)量問卷調(diào)查表,評(píng)價(jià)腫瘤患者生存質(zhì)量(QOL)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能比較 見表2、3。

表2 兩組患者治療1、6、12個(gè)月后ALT、AST、TBil變化情況

表3 兩組患者治療12個(gè)月后觀察指標(biāo)比較 [n(%)]

2.2 兩組患者腫瘤療效比較 見表4。

表4 兩組患者治療12個(gè)月后療效比較 [n(%)]

2.3 兩組患者生存率比較 見表5。兩組患者中位生存期尚未達(dá)到。

表5 兩組患者生存率比較 [n(%)]

2.4 兩組患者生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 見表3。

3 討論

HCC與病毒性肝炎、酗酒、脂肪肝、黃曲霉菌、血吸蟲等多種因素密切相關(guān)。多數(shù)患者確診時(shí)已失去根治性外科手術(shù)機(jī)會(huì)。TACE雖然作為不能外科手術(shù)肝癌首選治療方案,但仍存在療效有限、治療頻繁、加重肝功能損害、降低患者生活質(zhì)量等局限性[6]。因此,需要相應(yīng)藥物與TACE聯(lián)合使用,以期在提高療效的同時(shí),又能降低其副作用,改善患者生活質(zhì)量。

斑蝥屬于昆蟲綱,為芫菁科斑芫菁屬昆蟲,是南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥蟲體,已被證實(shí)對(duì)多種腫瘤有抑制作用,尤其對(duì)原發(fā)性肝癌有特效。斑蝥中藥性質(zhì)寒涼,有消瘀破血、攻毒蝕瘡等功效[7],中醫(yī)治療上可將斑蝥蟲炮制后入丸散用。研究表明,斑蝥蟲主要藥用成分是斑蝥素(CTD)[8],它可能通過以下機(jī)制治療惡性腫瘤:①干擾細(xì)胞有絲分裂周期,抑制HepG2肝癌細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;②抑制PP1及PP2A兩種酶活性,加快腫瘤細(xì)胞凋亡;③影響表達(dá)逆轉(zhuǎn)錄酶,縮短端粒,阻礙腫瘤細(xì)胞增殖;④激活線粒體途徑,上調(diào)凋亡蛋白(Bax蛋白)表達(dá),加速腫瘤細(xì)胞死亡[9-13]。但可惜的是CTD毒性劇烈,對(duì)皮膚黏膜以及泌尿系統(tǒng)有較強(qiáng)的刺激性[14]。多項(xiàng)動(dòng)物研究表明,斑蝥素對(duì)動(dòng)物的消化系統(tǒng)、心臟以及肝臟都能造成嚴(yán)重?fù)p害,導(dǎo)致其在臨床使用上受到較大限制[15,16]。

近年來(lái),科研人員根據(jù)構(gòu)效關(guān)系對(duì)CTD進(jìn)行改造,具有較低毒性的CTD衍生物,如斑蝥酸鈉、去甲斑蝥素、羥基斑蝥胺及甲基斑蝥胺等被陸續(xù)合成出來(lái)。這類藥物不僅減輕了其毒副作用,同時(shí)又保留了CTD的原有生物活性[17]。甲基斑蝥胺為CTD酸酐閉環(huán)衍生物,有研究發(fā)現(xiàn),bcl-2基因是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的重要因子之一,甲基斑蝥胺可能通過下調(diào)bcl-2表達(dá),激活Capase3信號(hào)通路,導(dǎo)致肝癌細(xì)胞系SMMC7721凋亡[10]。受此啟發(fā),我們前期進(jìn)行了相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)甲基斑蝥胺可以阻滯肝癌細(xì)胞周期G1/S,阻礙肝癌細(xì)胞的增殖;另外,甲基斑蝥胺還通過上調(diào)caspase-3及下調(diào)NF-κB的表達(dá),誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡及抑制肝癌細(xì)胞的增殖;細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)、劃痕愈合實(shí)驗(yàn)表明甲基斑蝥胺對(duì)肝癌細(xì)胞的遷移能力也有顯著抑制作用[18]。因此,體外研究表明,甲基斑蝥胺不僅能直接抑制肝癌細(xì)胞的增殖,而且對(duì)肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移也有一定的抑制作用。但是,近年來(lái)少有關(guān)于甲基斑蝥胺臨床上應(yīng)用于肝癌的報(bào)道。

在本研究中,未發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng),少量患者服藥后有惡心等胃腸道不適,經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn),未出現(xiàn)患者因此導(dǎo)致藥物減量及停用。兩組患者在首次TACE治療1個(gè)月后肝功能均較基線有加重,考慮為化療藥物對(duì)肝細(xì)胞損傷以及肝動(dòng)脈栓塞后肝細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞缺血導(dǎo)致,但6、12個(gè)月后,試驗(yàn)組ALT、AST、TBil逐漸好轉(zhuǎn),并接近基線水平,而對(duì)照組則表現(xiàn)為逐漸加重趨勢(shì),12個(gè)月后試驗(yàn)組患者腹水改善率優(yōu)于對(duì)照組,這與ALT、AST及TBil指標(biāo)的改善又互為因果。我們推測(cè)肝功能指標(biāo)的穩(wěn)定、腹水的改善使得試驗(yàn)組患者在CP評(píng)分及QOL評(píng)分上均優(yōu)于對(duì)照組,這提示長(zhǎng)期服用甲基斑蝥胺有助于改善TACE治療后肝功能損傷及腹水狀況。王樹俊等[19]研究認(rèn)為,去甲斑蝥素聯(lián)合替諾福韋可有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制及炎癥反應(yīng),我們推測(cè)甲基斑蝥胺可能也有抑制乙型肝炎DNA復(fù)制、減輕肝細(xì)胞損傷的作用,但需進(jìn)一步研究。另外,盡管兩組患者12個(gè)月ORR率差異不明顯,但試驗(yàn)組仍展示出優(yōu)于對(duì)照組的趨勢(shì),且兩組患者DCR率及12月SR存在差異,提示甲基斑蝥胺不僅有一定抗腫瘤作用,且長(zhǎng)期服用能控制腫瘤進(jìn)展,進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存期。筆者推測(cè),由于甲基斑蝥胺改善了患者肝功能、腹水,同時(shí)控制腫瘤進(jìn)展,因此試驗(yàn)組QOL生存質(zhì)量評(píng)分要優(yōu)于對(duì)照組,最終提高了肝癌患者生存質(zhì)量。

本次研究仍存在一些不足:①病例數(shù)偏少,且未設(shè)置隨機(jī)對(duì)照研究,因而結(jié)果可能存在一定偏倚;②隨訪時(shí)間仍較短,后期將持續(xù)隨訪,以獲得甲基斑蝥胺長(zhǎng)期療效評(píng)價(jià);③尚未探究甲基斑蝥胺對(duì)患者免疫功能的影響,后續(xù)將進(jìn)一步研究甲基斑蝥胺對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境方面的影響。④甲基斑蝥胺改善腹水的機(jī)制有待進(jìn)一步研究,如是否通過降低門靜脈壓力途徑減少腹水等。