安頌歌 王馨曼 魏 方 段倩倩 陳 琳 張海艷

1.安徽省宿州市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科 (安徽 宿州, 234000) 2.皖北衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院護理系

原發(fā)性肝癌(PLC)是臨床常見惡性腫瘤,我國每年新發(fā)患者數(shù)量占全球總數(shù)約一半以上,其中近80%為原發(fā)性肝癌[1],受累患者廣泛,發(fā)病隱匿,常伴有腹脹、納差、黃疸等癥狀。首選手術(shù)切除治療,但臨床檢出時多為中晚期[2],錯失最佳手術(shù)時機,同時患者常常還需忍受疾病帶來的疼痛、腹水、黃疸甚至惡病質(zhì)等痛苦,其中疼痛是臨床最常見癥狀,中期患者發(fā)生率為30%～40%,晚期則高達60%～80%,多與腫瘤浸潤、壓迫及其相關(guān)細胞因子對痛覺感受器的刺激有關(guān)[3]。無處不在的疼痛嚴(yán)重影響了患者生活、睡眠,易產(chǎn)生焦慮、煩躁等不良情緒,甚至出現(xiàn)自殺行為。目前癌性疼痛的三階梯止痛方案已被臨床廣泛應(yīng)用,第三階梯多采用鹽酸曲馬多緩釋片等阿片類藥物進行止痛治療,可達到一定效果,但因頭暈、惡心、便秘、嗜睡等副作用及成癮性,臨床應(yīng)用現(xiàn)狀并不樂觀[4]。近年來,中醫(yī)藥在治療肝癌癌性疼痛方面已取得持續(xù)發(fā)展[5],中藥湯劑因口感、胃腸負擔(dān)等方面的制約,在肝癌患者中應(yīng)用不佳,而中醫(yī)外治療法以操作簡便、療效確切、無腸胃負擔(dān)等優(yōu)勢,成為中醫(yī)治療癌痛的重要手段,發(fā)揮著不可替代的作用[6]。筆者將抑癌止痛散外敷聯(lián)合鹽酸曲馬多緩釋片應(yīng)用于原發(fā)性肝癌輕中度癌痛患者,取得良好臨床療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2021年11月至2022年12月在我院中醫(yī)科住院的原發(fā)性肝癌伴輕中度癌痛60例患者,按照隨機數(shù)字法分為觀察組及對照組,每組30例。觀察組:男24例,女6例;年齡44～61歲,平均(52.77±4.97)歲;Ⅲ期肝癌18例,Ⅳ期肝癌12例;輕度疼痛22例,中度疼痛8例。對照組:男25例,女5例;年齡44～60歲,平均(51.30±4.12)歲;Ⅲ期肝癌16例,Ⅳ期肝癌14例;輕度疼痛24例,中度疼痛6例。兩組患者在年齡、性別、腫瘤分期、疼痛程度等方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性肝癌診斷參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019版)》[7],經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)或臨床診斷。癌性疼痛評定:參照《癌癥疼痛診療規(guī)范(2018版)》中按數(shù)字模擬疼痛簡表(NRS)評分進行評定[8],將疼痛程度用0～10的數(shù)字依次表示,0表示無疼痛,10表示能夠想象的最劇烈疼痛,其中>0且≤6分為輕中度疼痛。體力狀況評定:采用腫瘤Karnofsky生活功能評估量表(KPS)對患者病情、活動能力、自理程度等方面進行評估,10分1個等級,總分100分,得分越高,健康狀況越好,越能忍受治療給身體帶來的副作用。若<40分,病情較重,需要特別照顧,且許多治療無法實施。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn);②NRS評分>0且≤6分;③年齡18～70歲;④KPS評分≥40分,預(yù)計生存期大于1月者;⑤患者及家屬自愿簽署知情同意書,并能夠完成資料收集。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝轉(zhuǎn)移癌或合并其他腫瘤者,如肝癌合并肺癌等情況;②對使用藥物、材料過敏及過敏體質(zhì)者;③治療前1周內(nèi)經(jīng)過放療、手術(shù)、介入、射頻消融、神經(jīng)阻斷等治療者;④ 治療處皮膚有破損者;⑤合并嚴(yán)重疾病者,如心功能衰竭、腎功能衰竭、嚴(yán)重貧血、肝功能衰竭、肝性腦病等;⑥阿片類止痛藥物成癮者;⑦妊娠及哺乳期婦女。

1.4 治療方法 依據(jù)癌癥疼痛診療規(guī)范,兩組患者均采用保肝、退黃、抗病毒及提高免疫等基礎(chǔ)治療。對照組:按照世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的三階梯止痛原則,予鹽酸曲馬多緩釋片(100 mg/片,萌蒂(中國)制藥有限公司出產(chǎn),國藥準(zhǔn)字J20130072),初始劑量50～100 mg,q12h口服,根據(jù)疼痛調(diào)整劑量及頻次。觀察組:在對照組治療基礎(chǔ)上加用抑癌止痛散(白花蛇草20 g,半枝蓮20 g,虎杖20 g,赤芍30 g,乳香10 g,烏藥10 g,白茅根20 g,蘆根20 g,黃芪30 g,蜈蚣2條,守宮2條)外敷治療。具體操作:將上藥打粉,過300目細篩待用,使用白醋1∶1調(diào)成糊狀后隔水煮30 min,均勻涂在用保鮮膜及紗布制成大小16 cm×16 cm的方形塌漬貼上,紗布一側(cè)貼敷于患者的肝區(qū)或疼痛區(qū),紅外線照射外敷貼,每次30 min,日2次。使用前后予生理鹽水清洗,注意施治周圍皮膚清潔及有無過敏反應(yīng)等。治療由專人負責(zé),嚴(yán)格按照步驟施術(shù)。爆發(fā)痛處理:患者于治療期間如出現(xiàn)爆發(fā)痛,根據(jù)情況給以鹽酸布桂嗪注射液(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H21022365)100 mg肌肉注射,并記錄患者在治療期間出現(xiàn)爆發(fā)痛的次數(shù)。兩組患者治療及觀察均為10 d。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 疼痛緩解情況(NRS評分) 兩組患者在治療前后由患者自行選擇或醫(yī)護人員根據(jù)患者癥狀分別記錄1次NRS評分。疼痛療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》評定[9]:完全緩解:疼痛較前明顯減輕,評分較前減少3/4以上;部分緩解:疼痛較前減輕,不影響睡眠及日常生活,評分較前減少1/2～3/4;輕度緩解:疼痛較前有所減輕,但能明顯感受到疼痛,影響睡眠,評分較前減少1/2以內(nèi);未緩解:疼痛較前未減輕或加重,評分較前無減少或增加。疼痛緩解程度=(治療前NRS評分-治療后NRS評分)/治療前NRS評分。總有效率=(完全緩解+部分緩解+輕度緩解)/總病例數(shù)×100%。

1.5.2 生活質(zhì)量評價 采用肝癌患者生活質(zhì)量測定量表(QOL-LC)于治療前后對患者生活質(zhì)量以心理、軀體、社會功能及癥狀/副作用4個方面進行評價[10],將前22個條目的評分相加之和為最終評分,滿分為220分。得分越高,表明生活質(zhì)量越高。

1.5.3 肝癌標(biāo)志物(AFP、AFP-L3)、T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)指標(biāo)及方法 兩組患者均于治療前后空腹抽取2管空腹肘靜脈血,1管及時高速離心制備血清,保存于4℃冷藏冰箱中備用,選用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(武漢基因美科技有限公司;批號:JYM0419Ra))采用雙位點酶免疫法(ELISA)檢測血清中甲胎蛋白(AFP)及甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)含量。1管靜脈血采用美國Becton Dickinson and Company生產(chǎn)的流式細胞儀檢測流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+百分比,并計算CD4+/CD8+值。

1.5.4 兩組患者每日平均鹽酸曲馬多緩釋片劑量 在治療結(jié)束當(dāng)日分別統(tǒng)計兩組患者使用鹽酸曲馬多緩釋片的劑量,并記錄。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較

2.3 兩組患者治療前后血清肝癌標(biāo)志物(AFP、AFP-L3)水平比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后血清AFP、AFP-L3水平比較

2.4 兩組患者治療前后血清T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)比較 見表4。

表4 兩組患者治療前后血中T淋巴細胞亞群水平比較

2.5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表5。

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)比較 [n(%)]

2.6 兩組患者每日鹽酸曲馬多緩釋片平均劑量比較 見表6。

表6 兩組患者每日平均鹽酸曲馬多緩釋片劑量比較

3 討論

肝癌是臨床常見病情重、進展快、死亡率高的一類惡性腫瘤,隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展及抗病毒藥物的廣泛使用,肝癌患者的生存期不斷延長,但癌痛卻嚴(yán)重影響著肝癌患者的身心健康和生活質(zhì)量[11]。本研究結(jié)果顯示應(yīng)用抑癌止痛散聯(lián)合鹽酸曲馬多緩釋片的觀察組治療后疼痛緩解率高于對照組,且QOL-LC量表評分明顯高于對照組,提示抑癌止痛散可以幫助原發(fā)性肝癌伴輕中度癌痛患者減輕疼痛,改善生活質(zhì)量。

中醫(yī)古籍并無專門針對肝癌癌痛的論述,根據(jù)其癥狀可歸屬為“癌病”“痞滿”“脅痛”等范疇,病位在肝,為肝部腫塊聚結(jié)、血瘀痰結(jié)、邪毒壅塞引起“邪氣不衰”的“標(biāo)實”與久病體虛、氣血不足、臟腑受損引起“正氣虧虛”的“本虛”狀態(tài)共存[12],以致“不通則痛”、“不榮則痛”均見,中醫(yī)外治法當(dāng)以“通絡(luò)、止痛、補虛、扶正”,可取得良好療效[13]。筆者基于疾病病機及導(dǎo)師劉鐵軍教授學(xué)術(shù)經(jīng)驗,結(jié)合臨床體會最終形成抑癌止痛散,方中白花蛇草、半枝蓮、虎杖清熱解毒、化癥散結(jié),有抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)腫瘤凋亡、抗炎止痛及增強免疫力的作用[14-16]。“肝欲散,急食酸以收之”,赤芍酸性入肝,具有滋陰益氣、養(yǎng)血柔肝之功能,可活血護肝,抗腫瘤[17]。乳香、烏藥為中醫(yī)抗癌名方西黃丸的主要成分,具有扶正固本、消腫鎮(zhèn)痛等功效,其中β-乳香酸及沒藥甾酮可以通過多靶點抑制腫瘤細胞DNA合成及腫瘤活性,進而起到保護肝臟,抑制腫瘤的作用[18]。筆者認(rèn)為肝癌多為疫毒侵襲或情志不舒日久,肝氣郁結(jié),肝失疏泄,氣滯化火或濕熱內(nèi)蘊,血脈壅滯,終積聚成塊;結(jié)塊日久,合之體內(nèi)濕熱疫毒未清,產(chǎn)生熱毒,侵入肝經(jīng),阻于血絡(luò),氣血運行不暢,則見疼痛、肝區(qū)發(fā)熱。白茅根、蘆根涼血不傷陰、清熱不傷陽、養(yǎng)血不黏膩,“主勞傷虛贏,補中益氣,降癖血、血閉寒熱”,具有較強的免疫調(diào)節(jié)作用[19]。在整個肝癌的致病因素中,肝氣功能最重要,肝氣衰弱,氣化無力則血瘀、毒聚,導(dǎo)致樞機不利,上下內(nèi)外升降失常,“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之”,形成肝癌和癌痛正邪交爭的惡性循環(huán)。氣為血之帥,肝病日久,中焦虛損,中氣疲乏,推動無力,瘀血內(nèi)生,阻礙脅絡(luò),則見肝區(qū)刺痛。重用黃芪,補全身正氣,升陽實衛(wèi),補脾益肺,培中州使肝氣自達。蜈蚣、守宮為蟲類藥對,善行而搜風(fēng),性鉆而通絡(luò)。諸藥合用,虛實兼顧,標(biāo)本同治,共奏清熱解毒、抑癌散結(jié)、通絡(luò)鎮(zhèn)痛、扶正補虛之功效。

AFP及AFP-L3是PLC最常見腫瘤標(biāo)志物,臨床上多以此指標(biāo)間接判斷肝癌瘤體的活性。本研究結(jié)果顯示兩組患者治療后血清中AFP及AFP-L3含量均低于治療前,且應(yīng)用抑癌止痛散的觀察組患者血清中AFP及AFP-L3含量降低更為明顯,可能與抑癌止痛散中白花蛇草、半枝蓮、虎杖、蜈蚣、守宮等抗癌中藥的使用有關(guān)。肝癌具有較高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率,這與肝癌屬于腫瘤細胞能通過多種方式逃離免疫監(jiān)控?zé)o節(jié)制生長的低免疫原性腫瘤有關(guān)[20],因此臨床通過患者免疫狀態(tài)來評估腫瘤細胞的生長和分化。而T淋巴細胞亞群在腫瘤患者機體內(nèi)介導(dǎo)抗腫瘤免疫效應(yīng),監(jiān)視和殺傷體內(nèi)腫瘤細胞,防止腫瘤逃逸,在腫瘤的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用,能有效地反映機體免疫功能。CD4+可通過協(xié)調(diào)幫助B細胞分化促進體內(nèi)產(chǎn)生相關(guān)抗體,促進免疫反應(yīng),可識別腫瘤細胞分泌的可溶性抗原,同時釋放參與抗腫瘤效應(yīng)的細胞因子[21];CD8+是細胞毒性T淋巴細胞,對相關(guān)抗體合成及T細胞形成起負向作用,CD4+與CD8+的失衡會促進原發(fā)性肝癌的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示兩組患者治療后血液中CD4+含量均升高,CD8+含量均下降,且觀察組優(yōu)于對照組,這提示觀察組抑癌止痛散有利于增強機體免疫功能,抑制腫瘤免疫逃逸。治療結(jié)束后,觀察組患者使用鹽酸曲馬多緩釋片的平均劑量明顯低于對照組,且嗜睡、惡心、頭暈等不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于對照組,這就表明抑癌止痛散有助于減少止痛藥物劑量及副作用的發(fā)生,具有增效減毒的作用。

綜上所述,抑癌止痛散外敷聯(lián)合鹽酸曲馬多緩釋片對于原發(fā)性肝癌合并輕中度癌性疼痛患者,能改善臨床癥狀,降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,改善患者免疫功能,減少止痛藥物用量,減輕藥物副作用,且能提高患者生活質(zhì)量,具有較好的臨床療效,值得推廣應(yīng)用。