徐靜鴿，張之鈺，武佳慧，王丹，吳昱錚，劉夢揚，王濤，陳倩

天津中醫(yī)藥大學 組分中藥國家重點實驗室，天津 301617

糖尿病腎病是糖尿病最嚴重的微血管并發(fā)癥之一，是導致終末期腎病的主要原因之一，也是導致心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素，能夠增加患者的死亡風險[1-2]。糖尿病腎病的主要病理變化包括腎小球基底膜增厚、系膜擴張、結節(jié)性腎小球硬化、出球小動脈和入球小動脈管壁玻璃樣變、足細胞損傷、腎小管上皮-間充質細胞轉化和細胞外基質的進行性積累以及腎小管間質出現(xiàn)空泡、排列松散導致腎纖維化等。臨床上將預估腎小球濾過率和尿白蛋白排泄作為未進行腎活檢的糖尿病患者的糖尿病腎病的診斷依據(jù)[3]。

糖尿病腎病的病理機制復雜，長期高血糖是重要誘因?；颊叩难浅掷m(xù)保持高水平會導致代謝紊亂、血流動力學異常、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，引起脂肪酸蓄積、氧化應激、炎癥因子釋放，使腎臟中生長因子、血管活性激素、細胞因子和趨化因子水平增加[4-5]。目前糖尿病腎病的一線治療方案主要是控制血糖、血脂和血壓，臨床多采用二甲雙胍和血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）等RAAS抑制劑治療糖尿病腎病。

由于高血糖因素在糖尿病腎病發(fā)病機制中起關鍵作用，目前針對糖尿病腎病患者的管理更側重于嚴格的血糖管理，如新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑等已投入臨床使用，并在治療過程中對腎臟、心血管表現(xiàn)出一定的保護作用[6-7]。但單一的降糖治療對腎臟功能的改善仍存在不足。所以，未病先防、已病防變是糖尿病腎病臨床治療亟需突破的瓶頸。小分子藥物是化學合成的活性物質，通常相對分子質量小于1 000，其發(fā)揮作用的實質是藥物與靶蛋白之間的相互作用。大部分的小分子藥物能夠穿透細胞膜靶向細胞內蛋白，且具口服的生物利用性，其中許多優(yōu)勢使得小分子藥物在治療上有著無可取代的地位[8]。當前，針對性小分子藥物的研發(fā)不僅需要不斷完善糖尿病腎病的病理機制研究，也需要針對不同藥物的起效靶點、合理用藥。小分子藥物可通過改善血流動力學、抗炎、抗氧化、抗腎間質纖維化等多種途徑發(fā)揮防治糖尿病腎臟病的作用。本文綜述了多種小分子藥物防治糖尿病腎病的藥理作用及其機制，旨在為早期干預或延緩糖尿病腎病進展的治療和聯(lián)合用藥提供思路。

1 改善血流動力學

高血糖誘導的內皮功能障礙增加了血管對氧化應激和其他應激源的敏感性。由高血糖引起的內皮功能障礙和隨后的微血管稀疏會減少血流量，增加耗氧量，最終導致缺氧。反過來，腎臟缺氧誘導血流、代謝和腎小球新血管生成的代償性變化，機體最終是不適應這些變化，進而對腎臟造成損傷。RAAS 是一種激素級聯(lián)反應，在動脈壓、組織灌注和細胞外容量的動態(tài)平衡控制中起重要作用，RAAS 阻滯劑可以通過降低腎小球內壓力來減少蛋白尿，也可以預防腎臟炎癥和纖維化。此外，醛固酮通過激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和血清糖皮質激素誘導激酶-1（SGK-1）誘導活性氧（ROS）的產生，進而產生炎癥因子，導致腎小管間質和腎小球炎癥和纖維化。血管緊張素II（Ang II）是一種內源性血管收縮劑，優(yōu)先收縮腎小球游離小動脈，從而增加腎小球松弛率[9-10]。鹽皮質激素受體在RAAS 中也起著重要作用。糖尿病腎病患者顯示鹽皮質激素活性增加，這可能是由循環(huán)醛固酮水平增加、皮質醇活性改變或鹽皮質激素的局部表達增加引起的。

非奈利酮是非甾體類、選擇性鹽皮質激素受體拮抗體，用于Ⅲ～Ⅳ期慢性腎臟病或伴有嚴重升高的白蛋白尿2 型糖尿病的治療，與安慰劑相比，在短期試驗中可降低白蛋白尿，并延緩腎小球濾過率的下降速度，同時非奈利酮還能夠降低慢性腎臟病的進展和發(fā)生心血管事件的風險（NCT02545049、NCT02540993）。近年來非奈利酮的有效性和安全性已逐步得到證實，目前已作為慢性腎臟病治療指南推薦藥物，可用于糖尿病腎病的治療[11-12]。

依普利酮是一種特異性鹽皮質激素受體，醛固酮與鹽皮質激素受體結合，在調節(jié)水、鹽代謝和血壓中發(fā)揮作用。依普利酮已用于急性心肌梗死后充血性心衰和抗充血的治療。在1 項隨機、單盲研究中發(fā)現(xiàn)依普利酮聯(lián)合雷米普利可減少糖尿病腎病患者的蛋白尿、降低蛋白尿肌酐比值。有實驗證實，在對2 型糖尿病伴有蛋白尿患者的ACEI 治療中加入依普利酮也可以改善蛋白尿（NCT01807221、NCT00315016）[13-14]。

2 抗炎

目前，普遍認為炎癥信號通路的激活所引起腎損傷是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的重要病理機制。晚期糖基化終末產物是由高糖后的非酶糖基化反應產生的，在腎小球基底膜和系膜細胞中積累，促進糖尿病腎病進展。機制上，血管中晚期糖基化終末產物沉積、晚期糖基化終末產物受體和晚期糖基化終末產物之間的相互作用引起Toll 樣受體（TLR）激活，啟動巨噬細胞M1 型極化、浸潤，同時作用于調節(jié)元件抑制蛋白（IκB）和IκB 激酶（IKK），使核因子-κB（NF-κB）進入細胞核后被激活，進而刺激促炎因子和趨化因子如腫瘤壞死因子-α（TNFα）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等的核轉錄水平，加重糖尿病腎病患者腎臟炎癥損傷[15]。

甲基黃嘌呤衍生物己酮可可堿是一種非特異性磷酸二酯酶抑制劑，能夠激活蛋白激酶A（PKC），抑制IL-6、TNF-α 等炎癥因子產生，1 項己酮可可堿聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻斷治療糖尿病腎病患者的臨床試驗表明，己酮可可堿可減輕蛋白尿，并減緩腎小球濾過率下降速度。己酮可可堿降低Ⅲ～Ⅳ期慢性腎臟病糖尿病患者血清TNF-α 水平，增加Klotho 水平，這種有益作用可能與抗炎和抗白蛋白尿作用有關（NCT03625648）[16]?？梢娂和煽蓧A有望應用于針對炎癥損傷引起的糖尿病腎病治療。

糖尿病腎病患者腎臟組織樣本轉錄組學分析發(fā)現(xiàn)幾種Janus 激酶信號轉導器和轉錄激活因子的表達量顯著增加。JAK1 和JAK2 靶向抑制劑巴西替尼是一種口服小分子抑制劑，已發(fā)現(xiàn)對慢性炎癥疾病具有顯著作用。在1 項針對2 型糖尿病患者的II 期隨機對照臨床試驗中顯示（NCT01683409），與安慰劑組相比，巴西替尼能夠減少蛋白尿，降低血漿炎癥因子TNF-α[17]。因此JAK/STAT 通路有望成為改善腎功能進行性衰退的治療靶點。

內皮素-1（ET-1）是一種有效的血管收縮肽，可以與ETA 和ETB 兩種不同的受體結合。ETA 具有促進血管收縮、炎癥、纖維化和細胞增殖的作用，而ETB 是其生理拮抗受體。ET-1 可以激活免疫細胞、內皮細胞和系膜細胞，激活NF-κB 通路，上調黏附因子和細胞因子的基因轉錄。在臨床前研究發(fā)現(xiàn)，內皮素受體拮抗劑可以降低肥胖小鼠的腎損傷和巨噬細胞浸潤，并降低炎癥生物標志物[18]。1 項Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，ETA 拮抗劑阿曲生坦減少了2型糖尿病患者的蛋白尿，但增加了心血管事件和死亡的發(fā)生風險。排除心血管高危風險患者后，阿曲生坦依然會增加患者外周水腫的發(fā)生風險。除了單用阿曲生坦外，與SGLT2 抑制劑合用會疊加腎臟的保護作用，并減少心血管疾病負擔[19]。

慢性腎臟病和糖尿病腎病的氧化應激與一氧化氮（NO）、環(huán)鳥苷酸（cGMP）的生成和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）信號通路降低相關。sGC 激活劑可增加sGC 對NO 的敏感性，增加cGMP 的產生，從而增強糖尿病腎病患者體內的NO-sGCcGMP 信號，以達到減輕腎臟炎癥和纖維化的目的。雖然在臨床前研究中sGC 激活劑療效較好，目前在臨床研究中，sGC 激活劑對降低慢性腎臟病伴2 型糖尿病患者的蛋白尿還未有很好的效果[20]。

硝克柳胺是一種新型香豆素-阿司匹林衍生物，在臨床前研究中，可通過減少蛋白尿和血尿素氮，增加肌酐清除率，改善腎小球硬化，顯著減緩糖尿病腎病進展，其已知的分子機制包括阻斷晚期糖基化終末產物的形成和降低血壓，目前已進入中國糖尿病腎病的臨床試驗階段，是一種有前途的腎臟保護劑[21]。司維拉姆是一種市售的非鈣和非磷黏合劑，以非離子交換形式吸附無機磷酸鹽，降低血液磷水平。研究表明，司維拉姆降低晚期糖基化終末產物的吸收。在1 項前瞻性臨床研究中，比較了司維拉姆和碳酸鈣對糖尿病腎病患者Ⅱ～Ⅳ期的療效，結果顯示司維拉姆降低晚期糖基化終末產物和促炎因子表達（NCT00967629）[22-23]。因此，司維拉姆可能對糖尿病腎病患者有腎臟保護作用。

巨噬細胞遷移抑制劑調節(jié)糖皮質激素介導的免疫抑制，在細胞存活信號轉導中發(fā)揮顯著作用。巨噬細胞遷移抑制劑在不同自身免疫性疾病中的進一步具體功能正在研究，巨噬細胞遷移抑制劑靶向的生物治療正在早期臨床試驗中。巨噬細胞遷移抑制劑激活1 個由CD74 配體結合蛋白和CD44 信號轉換器組成的多組分受體。CD74 信號通路導致細胞外信號調節(jié)激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化，并通過JUN 激活域結合蛋白-1（JAB1）介導的持續(xù)激活[24]。動物實驗證明巨噬細胞遷移抑制因子拮抗劑ISO-1 降低db/db 小鼠蛋白尿，巨噬細胞活化和上皮-間質轉化[25]。這種效應可能是由于抑制了糖尿病腎病中巨噬細胞的活化，巨噬細胞遷移抑制因子拮抗劑可以作為糖尿病腎病的潛在治療策略。

3 抗氧化

持續(xù)的高血糖會誘導腎臟細胞生成大量ROS，同時降低抗氧化酶活性，引起氧化應激反應，加劇腎臟損傷。ROS 會激活腎臟組織和系統(tǒng)中多個細胞因子和生長因子，如p38 絲裂原活性蛋白激酶（p38MAPK）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、結締組織生長因子（CTGF）等，進而導致腎小球硬化和腎小管間質纖維化，并通過促進脂質過氧化、DNA 損傷和線粒體功能紊亂等進一步促進糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展[26]。氧化應激反應是多種糖尿病腎病發(fā)病機制相互作用的結果，同時激活其他致病通路。因此，抑制氧化應激反應可作為糖尿病腎病多靶點協(xié)同治療的樞紐。

甲基巴多索酮是一種Nrf2 激活劑，在1 項針對2 型糖尿病和Ⅳ期慢性腎臟病患者的III 期臨床試驗中，與安慰劑組相比，甲基巴多索隆不能降低心血管疾病死亡的風險，這導致甲基巴多索酮還未有新進展（NCT01351675）[27]?？芍谆投嗨魍梢酝ㄟ^激活Nrf2 改善氧化應激，但作為治療糖尿病腎病的潛在靶點藥物需要進一步的臨床試驗。

在糖尿病腎病動物實驗中，魯伯斯塔特異性抑制蛋白激酶Cβ（PKCβ），發(fā)現(xiàn)其可改善腎小球高濾過，減少蛋白尿，緩解腎小球系膜擴張、腎小球硬化和腎小管間質纖維化[28]。1 項多中心Ⅲ期隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，糖尿病周圍神經病變患者的蛋白尿肌酐比值降低，腎小球濾過率升高，同時目前魯伯斯塔完成糖尿病性黃斑水腫的Ⅲ期臨床試驗（NCT00133952）[29]，這表明魯伯斯塔可以通過抑制氧化應激延緩糖尿病腎病的進展。

4 抗腎間質纖維化

腎臟纖維化是糖尿病腎病晚期常見的病理變化，也是促進腎臟損傷不可逆進展的重要因素。嚴重或持續(xù)性損傷后纖維化基質沉積，持續(xù)性的纖維化會損害組織結構和器官功能，最終導致腎功能衰竭[30]。研究表明，多種信號通路級聯(lián)反應參與腎纖維化過程，干預特定靶點和通路預防纖維化的發(fā)生、延緩腎纖維化進程是保護糖尿病腎病患者的重要手段之一。TGF-β 信號通路在糖尿病腎病的腎纖維化過程中起到關鍵性作用。TGF-β 作為纖維化的關鍵介質，通過激活典型的（基于Smad）和非典型的（非Smad）下游信號通路和多種細胞因子等刺激細胞外基質的產生和抑制細胞外基質的降解來介導促纖維化作用[31]。通過闡明糖尿病腎病中腎纖維化的相關途徑，總結已有靶向保護藥物和有待研發(fā)的新藥，為阻止、延緩乃至逆轉腎纖維化進展的臨床研究提供新的治療干預思路。

目前已證實，糖尿病患者和糖尿病腎病患者中TGF-β1 水平均升高，并在細胞外基質蓄積、誘發(fā)炎癥和瘢痕形成中起重要作用。TGF-β 抑制劑在糖尿病動物實驗中被發(fā)現(xiàn)可以減少纖維化。吡非尼酮是一種抗纖維化藥物，作為上市藥物廣泛用于特發(fā)性肺纖維化的臨床治療。但目前研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮可在腎臟中發(fā)揮抗纖維化作用。吡非尼酮通過在體內和體外拮抗TGF-β 來減輕間充質細胞轉化和腎纖維化，在1 項小型隨機雙盲對照試驗中證實吡非尼酮的受試者在治療6 個月后的平均腎小球濾過率顯著高于安慰劑受試者（NCT00063583）[31]。

細胞周期蛋白與細胞周期蛋白依賴性激酶是調控不同細胞周期的關鍵組合。羅可維汀是一種抑制周期蛋白依賴性激酶的嘌呤類似物，可通過阻斷糖尿病腎病中的MAPKp38 通路來預防腎小管間質纖維化[32]。細胞凋亡信號調節(jié)激酶1（ASK1）是絲裂原活化蛋白激酶家族的成員，ASK1 活化導致末端MAPK 的下游活化激酶p38 和c-Jun N-末端激酶（JNK）促進炎性細胞因子的產生，促進凋亡和纖維化，增加異常細胞增殖，導致代謝紊亂[33]。司隆色替是一種高選擇性和強效的口服型ASK1 抑制劑。在1 項II 期臨床試驗中，評估司隆色替在中期至晚期糖尿病腎病患者中的安全性和有效性，結果顯示司隆色替可抑制肌酐分泌，并且在4～48 周時，與安慰劑相比，司隆色替高劑量組的腎小球濾過率下降率降低18%，推測司隆色替減緩糖尿病腎病的進展（NCT02177786）[34]。GS-444217 是一種口服的ATP 競爭性ASK1 抑制劑，在嚙齒動物模型中可顯著抑制ASK1 的活性，減少腎臟進行性炎癥和纖維化，改善腎小球濾過率，減少腎小管損傷。司隆色替聯(lián)合血管緊張素轉換酶抑制劑依那普利使用時，可進一步減少蛋白尿和促進腎小球硬化消退[34]。結果表明ASK1是腎臟疾病的重要靶點，并促進ASK1抑制劑治療糖尿病腎病的臨床開發(fā)。

5 結語

糖尿病腎病發(fā)病機制復雜，靶向治療糖尿病腎病的信號通路較多，且各種信號通路之間存在一定的關聯(lián)和串擾，因此整理了多種代表性小分子藥物防治糖尿病腎臟病的藥效/作用機制（表1）?；诳茖W研究和臨床發(fā)現(xiàn)，調節(jié)炎癥反應已成為延緩糖尿病腎病的潛在策略。主流治療方法是通過抑制TLR、NF-κB 等信號通路，進而下調促炎細胞因子、趨化因子，如TNF-α、IL-6、MCP-1 表達，最終改善糖尿病腎病患者的炎癥情況，減少腎臟損傷。反過來，晚期糖基化終末產物/RAGE 誘導的氧化應激和炎癥進一步增強了糖尿病情況下晚期糖基化終末產物的生成。使用藥物阻斷晚期糖基化終末產物信號通路、激活抗氧化通路可預防高血糖誘導的晚期糖基化終末產物積累和過度ROS 引起的腎損傷。持續(xù)的嚴重炎癥會導致上皮-間充質轉化、內皮-間充質轉化，成纖維細胞被激活?；罨膬仍谀I細胞分泌細胞因子進一步促進肌成纖維細胞的形成。這些過程涉及多種信號通路，包括TGF-β、JAK/STAT 信號通路等。藥物靶向上述信號通路可阻斷腎細胞的間充質細胞轉化以及膠原蛋白和纖維連接蛋白的表達，進而減少細胞外沉積，緩解腎纖維化（圖1）。因此，需要深入挖掘并總結導致糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的致病因素，為臨床選用小分子靶向藥物進行干預和治療提供新思路。

圖1 代表性小分子藥物防治糖尿病腎臟病的作用Fig.1 Mechanism of representative small molecule drugs against diabetes kidney disease

表1 代表性小分子藥物防治糖尿病腎臟病的藥效/作用機制Table 1 Efficiency/mechanism of representative small molecule drugs against diabetes kidney disease

一些有前途的小分子靶點藥物正在出現(xiàn)，以保護糖尿病患者的腎功能，這些臨床進展將為腎功能逐漸喪失導致健康狀況不佳和生活質量下降的患者帶來希望。目前這些新療法正在評估臨床相關腎臟終點的大規(guī)模隨機對照試驗，如腎小球濾過率降低50%或是否需要啟動腎臟替代治療。其中一些藥物，由于其作用方式，也可能有利于由糖尿病腎病以外的病理過程引起的蛋白尿腎病患者?？紤]到未得到滿足的需求，臨床醫(yī)生無疑會傾向使用這些新療法，并將在腎臟終點事件之前，在慢性腎病患者中啟用這些小分子藥物，以獲得其他臨床收益，如降低心血管事件風險?；谠谘须A段的已取得成果，相信隨著研究的加深以及新技術的涌現(xiàn)，糖尿病腎病能夠得到更好的臨床診斷和防治，為糖尿病腎病患者帶來福音。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突