李西雙 楊 澤 張秋君 黃延新

骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndromes,MDS)是發(fā)生于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾患,特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常、無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少和高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病[1]。MDS具有較高發(fā)病率,中老年人群發(fā)病率較高,其中50歲以上患者占比高達(dá)50%～70%,且男性患者多于女性[2]。MDS存在轉(zhuǎn)化為急性白血病風(fēng)險(xiǎn),患者預(yù)后較差,需及時(shí)給予治療。目前,造血干細(xì)胞移植是治療該病最有效的手段,但存在配型困難、治療費(fèi)用昂貴等問(wèn)題。常規(guī)西醫(yī)以化療、免疫抑制劑、造血生長(zhǎng)因子等對(duì)癥治療為主,治療效果不甚理想[3]。中醫(yī)認(rèn)為MDS與患者先天稟賦不足、氣陰虧虛,后天失養(yǎng)勞倦、熱毒瘀滯,氣血生化、循行異常等因素密切相關(guān)[4]。養(yǎng)陰化毒湯具有益氣補(bǔ)血、養(yǎng)陰生津、健脾益腎、清熱解毒的功效,聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療,可發(fā)揮協(xié)同增效的優(yōu)勢(shì)。本研究旨在探究養(yǎng)陰化毒湯對(duì)MDS患者外周血細(xì)胞參數(shù)、免疫功能和遠(yuǎn)期療效的影響,具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年1月—2021年1月于臨清市中醫(yī)院治療的MDS患者54例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,各27例。對(duì)照組:男性16例,女性11例;年齡41～77歲,平均(58.12±6.54)歲;病程2～138個(gè)月,平均(63.05±17.43)個(gè)月;國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)危險(xiǎn)度分層:中危-1 16例,中危-2 11例。觀察組:男性17例,女性10例;年齡41～78歲,平均(58.59±6.17)歲;病程2～135個(gè)月,平均(61.64±16.57)個(gè)月;IPSS危險(xiǎn)度分層:中危-1 15例,中危-2 12例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷符合《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2014年版)》[5]中MDS診斷標(biāo)準(zhǔn);中醫(yī)診斷參照《規(guī)范常見(jiàn)血液病中醫(yī)病名建議》[6]中的髓毒勞,辨證分型為氣陰兩虛型,主癥:氣短乏力、面色無(wú)華;次癥:五心煩熱、自汗或盜汗、唇甲淡白、口干咽燥、失眠多夢(mèng),舌淡嫩苔少、脈細(xì)數(shù)無(wú)力。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡40～80歲;近1個(gè)月內(nèi)未接受MDS相關(guān)治療;IPSS危險(xiǎn)度分層為中危-1和中危-2;可耐受相關(guān)治療;簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并精神性疾病者;合并惡性腫瘤、感染病、免疫系統(tǒng)病、凝血功能障礙者;無(wú)法進(jìn)行相關(guān)量表評(píng)價(jià)者;對(duì)藥物過(guò)敏者;合并其他可致全血細(xì)胞減少的疾病者;依從性差者;伴隨心、腦、肝、腎等功能不全者;妊娠期或哺乳期婦女。

1.4 方法

1.4.1 治療方法對(duì)照組給予患者輸血、補(bǔ)鐵、免疫抑制等常規(guī)西醫(yī)治療,注射用阿糖胞苷(瀚暉制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20054695,規(guī)格:100 mg),每次10 mg/m2,每12 h 1次,皮下注射,連續(xù)用藥14 d;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液(成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 S20013036,規(guī)格:75 μg/支),中性粒細(xì)胞不足1000 mm3時(shí),200 μg/m2,皮下注射給藥,每日1次,中性粒細(xì)胞數(shù)回升至5000 mm3以上時(shí),停止給藥;地西他濱注射液(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20123294,規(guī)格:50 mg),15 mg/m2,1次/d,靜脈滴注,連續(xù)用藥5 d;高三尖杉酯堿注射液(山東齊都藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030443,規(guī)格:1 ml∶1 mg),2 mg/d,加250 ml 5% 葡萄糖注射液靜脈滴注,連續(xù)用藥8 d。治療期間給予患者保肝、護(hù)胃等基礎(chǔ)對(duì)癥治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予患者養(yǎng)陰化毒湯治療,方藥組成:黃芪30 g,太子參20 g,枸杞子15 g,墨旱蓮20 g,黃精20 g,生地黃20 g,當(dāng)歸15 g,麥冬10 g,天冬10 g,白花蛇舌草20 g,半枝蓮15 g,甘草9 g。藥物由臨清市中醫(yī)院中藥制劑室統(tǒng)一煎制,每日1劑,煎取200 ml,分早、晚2次服用。2組均以28 d為1個(gè)療程,連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.4.2 觀察指標(biāo)治療前后取患者5 ml空腹肘靜脈血,通過(guò)Hemaray 86血細(xì)胞分析儀檢測(cè)患者血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血紅蛋白(HGB)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(NEU)、血小板分布寬度(PDW)水平,儀器購(gòu)自蘇州牧笛自動(dòng)化科技有限公司;通過(guò)Cytek DxP Athena流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者CD3-CD56+NK細(xì)胞、CD19+B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞表達(dá)水平,儀器購(gòu)自Cytek Biosciences。隨訪2年,記錄患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(即患者接受治療后,到疾病產(chǎn)生進(jìn)展時(shí)間)及病死率。

1.4.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7,8]制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)?；揪徑?貧血、發(fā)熱等癥狀、體征消失,中醫(yī)證候評(píng)分減少≥95%,HGB≥110 g/L,NEU≥1.5×109/L,PLT≥100×109/L,至少維持6個(gè)月;部分緩解:貧血、發(fā)熱等癥狀、體征消失,中醫(yī)證候評(píng)分減少≥70%但<95%,HGB較治療前升高>20 g/L,NEU較治療前至少升高100%或增高≥0.5×109/L,PLT較治療前升高30×109/L或以上,至少維持3個(gè)月;改善:貧血、發(fā)熱等癥狀、體征明顯改善,中醫(yī)證候評(píng)分減少≥30%但<70%,HGB較治療前升高10～20 g/L,NEU較治療前至少升高100%但增高<0.5×109/L,PLT較治療前升高10×109/L但<30×109/L,至少維持3個(gè)月;無(wú)效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(基本緩解+部分緩解+改善)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察組總有效率較對(duì)照組更高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床療效比較 (例,%)

2.2 PLT HGB NEU PDW含量治療后,2組PLT、HGB、NEU含量較治療前升高,PDW含量較治療前降低(P<0.05);且觀察組PLT、HGB、NEU含量高于對(duì)照組,PDW含量低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者PLT HGB NEU PDW含量比較 (例,

2.3 CD3-CD56+NK細(xì)胞 CD19+B細(xì)胞 CD4+T細(xì)胞 CD8+T細(xì)胞比例治療后,2組CD3-CD56+NK 細(xì)胞、CD19+B細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞比例較治療前升高,CD8+T細(xì)胞比例較治療前降低(P<0.05),且觀察組CD3-CD56+NK 細(xì)胞、CD19+B細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞比例高于對(duì)照組,CD8+T細(xì)胞比例低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者CD3-CD56+NK 細(xì)胞 CD19+ B細(xì)胞 CD4+T 細(xì)胞 CD8+T細(xì)胞比例比較

2.4 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和病死率觀察組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間較對(duì)照組更長(zhǎng)(P<0.05);2組2年病死率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和病死率比較 (例,

3 討論

MDS是臨床常見(jiàn)血液系統(tǒng)疾病,患者伴隨記憶力下降、乏力、多夢(mèng)、疲倦、耳鳴及注意力不集中等癥狀。MDS的發(fā)生與細(xì)胞分化、凋亡異常、造血細(xì)胞基因異常表達(dá)、高甲基化、細(xì)胞免疫功能異常等多種病理過(guò)程有關(guān)[9,10]。其歸屬于中醫(yī)“血虛、髓毒勞、虛勞”等范疇,多因患者先天稟賦不足、氣陰虧虛,后天失養(yǎng)勞倦所致;腎為先天之本,主骨、生髓,腎陰虛,可引發(fā)熱毒,灼傷腎精,致使腎精虧虛,精血同源,精虧則血虛;脾為后天之本,主統(tǒng)血,是后天生化之源,過(guò)度勞倦、飲食失調(diào)可導(dǎo)致脾胃虛損,氣血生化乏源,脾氣虛則無(wú)力攝血,氣血瘀滯,髓海瘀阻,誘發(fā)疾病[11,12]。養(yǎng)陰化毒湯中,生地黃養(yǎng)陰生津、清熱涼血,黃芪補(bǔ)氣、益衛(wèi)固表,為君藥;白花蛇舌草清熱解毒,黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾益腎,為臣藥;太子參補(bǔ)氣生津、健脾養(yǎng)胃,當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)血,枸杞子滋陰補(bǔ)血、益腎,墨旱蓮補(bǔ)腎養(yǎng)血,麥冬養(yǎng)陰生津、清心,天冬養(yǎng)陰清熱、滋腎,半枝蓮清熱解毒、化瘀,為佐藥;甘草益氣復(fù)脈、調(diào)和諸藥,為使藥。諸藥合用,共達(dá)益氣補(bǔ)血、養(yǎng)陰生津、健脾益腎、清熱解毒之功。研究表示,黃精中的化學(xué)成分黃精多糖可通過(guò)增強(qiáng)淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的免疫活性發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[13]。當(dāng)歸中多糖類活性成分具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)能力,還可促進(jìn)造血祖細(xì)胞和造血干細(xì)胞增殖分化,提升外周全血細(xì)胞數(shù)量、造血生長(zhǎng)因子水平,改善造血微環(huán)境,促進(jìn)機(jī)體造血[14]。

PDW、PLT、HGB、NEU均為外周血細(xì)胞參數(shù),PDW在MDS患者中偏高,PLT、HGB、NEU在MDS患者中低表達(dá)[15]。本研究中,治療后觀察組PLT、HGB、NEU含量高于對(duì)照組,PDW含量低于對(duì)照組,說(shuō)明養(yǎng)陰化毒湯可改善MDS患者外周血細(xì)胞參數(shù)。細(xì)胞免疫功能紊亂和體液免疫異常在 MDS發(fā)生發(fā)展中起重要作用,MDS患者骨髓和外周血CD3-CD56+NK細(xì)胞、CD19+B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞呈低表達(dá),抑制性T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞呈高表達(dá),導(dǎo)致骨髓病態(tài)造血及全血細(xì)胞減少[16]。本研究中,治療后觀察組CD3-CD56+NK細(xì)胞、CD19+B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞比例高于對(duì)照組,CD8+T細(xì)胞比例低于對(duì)照組,說(shuō)明養(yǎng)陰化毒湯可調(diào)節(jié)MDS患者免疫功能,增強(qiáng)骨髓造血功能。本研究中,觀察組總有效率較對(duì)照組更高,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間較對(duì)照組更長(zhǎng),說(shuō)明養(yǎng)陰化毒湯可提升MDS患者臨床療效,延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。

綜上所述,養(yǎng)陰化毒湯治療MDS的臨床療效顯著,可改善患者外周血細(xì)胞參數(shù),調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。