周海平 廖 凱 李 軍 周小紅 張 政 項 潔 徐玲玲 熊 俊,2△

目前兒童變應(yīng)性鼻炎(Allergic rhinitis,AR)患病率的迅速增加引起了全球的廣泛關(guān)注。國際兒童哮喘和變態(tài)反應(yīng)研究顯示AR在6～7歲兒童中的自報患病率平均為8.5%,在13～14歲兒童中平均為14.6%[1],不同國家和地區(qū)之間患病率存在顯著差異[2]。中國部分地區(qū)的流行病學研究顯示,兒童AR確診患病率為10.80%～21.09%,并逐漸呈增長趨勢[3]?？梢?兒童AR已成為全球性健康問題[4],亟待解決。

大量的臨床研究證實,中醫(yī)治療兒童AR療效確切。其中針刺、艾灸、穴位埋線及中藥方劑是中醫(yī)治療AR主要的治療方法。由于AR患者配合度低及不適感等原因,上述中醫(yī)治療方式在AR患者中開展存在一定困難。三伏貼療法歷史悠久,采用溫經(jīng)散寒藥物緩慢刺激背部腧穴,通過經(jīng)穴的放大效應(yīng)作用于全身[5],治療兒童過敏性疾病不僅效果明顯,同時還具有無創(chuàng)、安全、不良作用少、兒童接受度高等諸多優(yōu)勢,深受低齡患者家屬青睞。課題組研究申報單位作為江西省首家過敏性鼻炎針灸?？?對三伏貼干預(yù)兒童AR有豐富的臨床經(jīng)驗。根據(jù)前期臨床實踐,三伏貼療法確實可減輕常年性變應(yīng)性鼻炎(PAR)臨床癥狀。但三伏貼干預(yù)PAR遠期療效評價如何,目前未見文獻報道,亟待長期隨訪研究。據(jù)此提出臨床假說,推測如果對兒童PAR患者進行長達3年的長期隨訪研究,遠期療效理想。 因此,本課題以PAR患兒為研究對象,以三伏貼療法作為干預(yù)措施,擬行3年長期隨訪研究,以PAR患兒鼻部癥狀總分表(TNSS) 及血清IgE水平作為療效評價指標,為解釋三伏貼療法治療兒童PAR提供可靠的臨床依據(jù)。具體研究思路如下。

1 研究方案設(shè)計

1.1 設(shè)計模式本研究采用的是隨機分組方法分為對照組和試驗組、進行平行對照的研究。

圖1 樣本含量計算公式

1.3 隨機分配隨機對照試驗(Randomized controlled trials,RCT)通常被認為是循證醫(yī)學干預(yù)性研究證據(jù)的金標準之一[8]。隨機數(shù)字表法是其最常用分組方法。本次研究對象的隨機化分組方案是通過 SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件中計算機程序內(nèi)隨機函數(shù)公式而生成的隨機數(shù)字表來完成。操作方法如下:①對280例兒童PAR受試對象從1～280行順序編號。②利用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件中所編程的函數(shù),將280個號碼形成隨機數(shù)字。③對上一步驟280個編號數(shù)字排序并隨機生成排序號。④根據(jù)隨機數(shù)字的序次進行分組(試驗組:三伏貼+鹽酸西替利嗪片,對照組鹽酸西替利嗪片),共分成2組。

1.4 對照設(shè)置本次課題采用的是2組間的平行隨機對照方案。即試驗組(140例):對PAR患兒同時給予鹽酸西替利嗪片口服聯(lián)合三伏貼治療;對照組(140例):給予鹽酸西替利嗪片口服治療。

2 受試人群

2.1 病例來源江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院針灸過敏性鼻炎科的PAR患兒。

2.2 診斷標準依據(jù)《中國變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2022年,修訂版)》[9]和《兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2022年,修訂版)》[1]。

2.3 納入標準①符合PAR西醫(yī)診斷標準;②患兒年齡在 2～18歲,性別不限;③患兒及其監(jiān)護人知情同意。

2.4 排除標準①合并鼻腔器質(zhì)性病變,或有鼻部手術(shù)史;②有試驗藥物過敏史;③近2周內(nèi)有上呼吸道感染病史;④合并過敏性哮喘病史;⑤近1周已用過糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物等相關(guān)治療;⑥同時接受其他治療;⑦依從性差,不能堅持配合治療。

2.5 中止與剔除標準：①出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)者;②不能堅持治療者;③未按醫(yī)生規(guī)定的治療方法治療者;④在觀察過程中出現(xiàn)其他疾病需要醫(yī)治者;⑤誤診者; ⑥同時參與其他研究者。

3 干預(yù)方案

3.1 對照組依據(jù)《兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2022年,修訂版)》[1]推薦,對照組選用一線第2代抗組胺藥物鹽酸西替利嗪片(規(guī)格:10 mg/片,生產(chǎn)廠家:成都恒瑞制藥有限公司,批準文號:國藥準字H2003019)治療。治療時間及療程:2023年—2025年,每年夏季三伏天初伏開始,口服鹽酸西替利嗪片,每天睡前1次,每次1片,15 d為1個療程,治療2個療程共30 d。連續(xù)治療3年。在治療前、治療結(jié)束后及 3 個月后進行療效評價。

3.2 試驗組①在對照組抗組胺藥物鹽酸西替利嗪片治療的基礎(chǔ)上加用三伏貼治療。②治療時機:在 2023年—2025年,每年夏季三伏天的初伏、中伏、末伏的第1天各治療 1 次,連續(xù)治療 3 年;穴位貼敷時間為 2～3 h。在治療前、治療結(jié)束后及3個月后進行療效評價。③腧穴選取:初伏:大椎、肺俞(雙)、定喘;中伏:風門(雙)、脾俞(雙)、膻中;末伏:命門、腎俞(雙)、足三里(雙)[10]。④治療藥物的配備:將斑蝥、芥子、甘遂、細辛分別研成細末,經(jīng) 100 目篩篩選,后按重量4∶4∶1∶1 的比例混合,配合 50%二甲基亞砜調(diào)制成膏狀備用。⑤三伏貼治療操作方法:受試者取端坐位,充分暴露選取腧穴部位的皮膚,酒精常規(guī)消毒后,將1 g左右的三伏貼膏藥填充于三伏貼膠布中,然后貼在相應(yīng)的腧穴上,為防止其脫落可用醫(yī)用膠布固定。

3.3 療程2組療程均在三伏天治療時間,連續(xù)治療 3年。

3.4 注意事項本研究為三伏貼治療兒童PAR的長期隨訪研究,因兒童采用三伏貼治療存在燙傷灼傷風險,為防范該風險,特制定防燙傷灼傷預(yù)案,預(yù)防兒童受試者發(fā)生傷害,主要不良反應(yīng)包括疼痛不適、過敏反應(yīng)、皮膚起泡、變應(yīng)性接觸性皮炎等[11]。①局部疼痛:受試者進行三伏貼治療后,最常見的反應(yīng)為貼敷局部出現(xiàn)灼熱、麻痛、瘙癢等,以上均屬正?，F(xiàn)象,無需處理。如貼敷部位出現(xiàn)明顯的燒灼疼痛感,受試者無法忍受時,可立即揭去三伏貼,及時終止治療。②局部過敏:受試者對外敷藥物的反應(yīng)不一,如果對于三伏貼藥物過敏,引起局部或全身皮膚紅腫、瘙癢、斑疹等,可送至皮膚科門診予糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥物等進行抗過敏對癥處理。如果過敏反應(yīng)較重,受試者出現(xiàn)心悸、胸悶及呼吸困難,應(yīng)及時送至急診按嚴重過敏反應(yīng)流程緊急處理。③局部起泡:局部皮膚出現(xiàn)水泡,視水泡大小及程度進行處理。如水泡較小,可局部外涂濕潤燒傷膏,再予紗布覆蓋,避免摩擦及破損,待水泡自行吸收即可;如水泡較大,局部可用碘伏消毒后用無菌注射器從水泡底部抽吸液體,再外涂燒傷膏;如遇水泡潰破,在保護創(chuàng)面同時,外涂抗菌素軟膏,以防感染加重。如果受試者出現(xiàn)水泡體積較大,或局部有化膿性改變等現(xiàn)象,應(yīng)送至皮膚科專家門診對癥處理,必要時住院治療。④接觸性皮炎:受試者出現(xiàn)刺激性接觸性皮炎后避免搔抓、摩擦及肥皂水洗滌,避免人造纖維和毛織品直接接觸。臨床急性期可表現(xiàn)為紅斑、水泡、滲出,局部治療可用爐甘石洗劑及曲安奈德霜劑等;如紅腫明顯,伴水泡、糜爛和滲液者可予3%硼酸溶液等做開放性冷濕敷,濕敷時間不宜過長,通常濕敷2～3 d,待滲液停止,腫脹消退后,可停止?jié)穹?再改用霜劑或油膏外涂;亞急性、慢性可表現(xiàn)紅斑、粗糙、脫屑、皸裂,以霜劑及油膏外用為主,可用類固醇皮質(zhì)激素軟膏外涂。全身治療可內(nèi)服抗組胺類藥物。對試驗期間出現(xiàn)的其他不良反應(yīng),應(yīng)將其癥狀、程度、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、處理措施、經(jīng)過等記錄于觀察表,并且在綜合考慮合并癥的基礎(chǔ)上,評價其與試驗的相關(guān)性,并由醫(yī)師詳細記錄。每位受試者均避免空腹接受治療,消除畏懼、緊張心理。注意避免嚴重皮膚燒灼傷的發(fā)生。受試者一旦發(fā)生嚴重不良反應(yīng),應(yīng)立即中止試驗,采取上述相關(guān)措施處理,保證受試者安全。

4 結(jié)局指標

4.1 測量指標①鼻癥狀總分表(TNSS):對鼻部癥狀(流涕、鼻塞、鼻癢、噴嚏)的嚴重程度進行主觀評分:無癥狀為0分;輕度為1分,癥狀輕微,易于忍受;中度為2分,癥狀明顯,但對睡眠、生活無影響;重度為3分,癥狀難忍,并影響睡眠及日常生活。將各癥狀得分相加的總和作為TNSS,最高合計12分,分數(shù)與癥狀嚴重程度呈正相關(guān),用于治療前后評價,以評估療效[12]。②血清IgE水平:分別在治療前后取受試者靜脈血3 ml,送檢驗科用ELISA法檢測血液中免疫球蛋白總IgE值,正常值在0～87 IU/ml。

4.2 療效評價

4.2.1 療效評價標準參照中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學會《中國變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2022年,修訂版)》[9]的制定標準,根據(jù)癥狀總分和體征總分進行記分,對臨床療效進行評定。計算公式(尼莫地平法):療效指數(shù)=(治療前TNSS評分-治療后TNSS評分)/治療前TNSS評分×100%。將有效病例數(shù)與顯效病例數(shù)合并,作為總有效病例數(shù),進而計算總有效率。顯效:臨床癥狀基本消失,僅表現(xiàn)為偶爾受到過敏原刺激有輕微鼻塞感,療效指數(shù)≥70%。有效:對氣候變化或其他因素等刺激反應(yīng)較小,復(fù)發(fā)次數(shù)較少,偶有流涕或鼻癢感,療效指數(shù)30%～69%。無效:治療前后癥狀及體征改善不明顯,仍會時常發(fā)作,療效指數(shù)<30%。

4.2.2 療效評價時點在治療前、治療后、治療3個月后隨訪,分別比較治療組和對照組的TNSS評分,比較治療前后血液中IgE數(shù)值,并進行總體療效的判定。

5 數(shù)據(jù)管理

制定三伏貼治療兒童PAR的長期隨訪研究受試者觀察表(CRF量表),CRF量表主要包括試驗流程圖、入組病例篩查、一般資料、治療前及第1、2、3年三伏貼治療結(jié)束后TNSS量表評分、血清IgE水平及安全性評價內(nèi)容。每位受試者入組后均規(guī)范完成CRF量表。臨床試驗完成后,全部資料進行妥善保存和管理。

6 統(tǒng)計方法

7 倫理學審批

本研究納入PAR患兒,課題組前期臨床初步觀察該三伏貼療法對PAR患兒具有良好的治療作用。試驗過程中,受試者可在任何時間自由退出。同時,研究者制定了嚴格的操作程序和終止指標,以及風險防范及補救措施。因此本項研究不會延誤患兒的治療,完全符合醫(yī)德規(guī)范。且本次研究經(jīng)過院內(nèi)的倫理委員會審核并批準后才實施,倫理審批號為:JZFYLL20221209051。

8 討論

兒童PAR是由IgE介導的鼻黏膜非感染性炎性疾病,一般需要防治結(jié)合,防治原則包括環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療和健康教育[13]。中醫(yī)學認為 PAR 的發(fā)病與肺脾腎三臟陽氣虛弱有關(guān)。三伏貼療法作為歷史悠久的治療兒童過敏性疾病的中醫(yī)外治手段,理論來源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的“春夏養(yǎng)陽”的扶陽思路及治未病的預(yù)防觀。三伏天是一年之中環(huán)境溫度最高的時間段,因人體在高溫狀態(tài)下皮膚處于相對開放狀態(tài),此時如果給予體表皮膚藥物貼敷,高溫可加快穴位藥物吸收速度及起效時間,非常適合陽虛體質(zhì)疾病的治療。中藥穴位敷貼療法通過刺激特定穴位使藥物快速作用于機體,能激發(fā)大腦皮質(zhì)區(qū)域調(diào)節(jié)植物神經(jīng)作用,能調(diào)和各器官功能活動,不僅能改善小兒體質(zhì),還可提升機體免疫功能[14]。

試驗設(shè)計方案是判定中醫(yī)臨床試驗科學性的決定因素。嚴謹而規(guī)范的試驗設(shè)計可以使中醫(yī)臨床試驗結(jié)果更加客觀,更具有說服力。雖然三伏貼治療兒童PAR具有一定的臨床效果,但是目前文獻提示三伏貼治療PAR多為短期隨訪研究,而三伏貼的遠期實際療效如何鮮有文獻報道。蔡曉鵬等[15]通過Meta 分析指出三伏貼治療 AR安全有效,對比其他常見中醫(yī)療法,在短期療效上不具有優(yōu)勢,但治療后隨訪1年總有效率優(yōu)于對照組。因此,建議三伏貼治療 AR 應(yīng)延長隨訪時間以便觀察遠期療效。該文以三伏貼療法治療兒童PAR 臨床研究的隨訪時間為切入點,將試驗時間尺度設(shè)計為3年的長期隨訪研究,在循證醫(yī)學視角下,通過樣本估算、隨機分組方法、對照研究、干預(yù)措施、結(jié)局指標、療效評價等多方面綜合分析闡述三伏貼療法治療兒童PAR的臨床試驗設(shè)計方案,對中醫(yī)研究者規(guī)范、科學地評價三伏貼臨床試驗遠期療效有一定的啟發(fā)性,同時對傳統(tǒng)三伏貼療法推廣服務(wù)于現(xiàn)代臨床有指導意義。