張鷹楠，許子藝，盧光照，魯 瑩，張 翮 （海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系藥劑學(xué)教研室, 上海 200433）

噴霧劑是指將藥物與適宜輔料配制成混懸液、溶液或乳液并裝載于特定裝置的一種制劑形式，使用時(shí)借助手動(dòng)泵壓力、高壓氣體、超聲振動(dòng)等方法使藥液呈霧狀噴出，既有霧化給藥的特點(diǎn)，又避免使用拋射劑。噴霧劑給藥方便、均勻度好、吸收快、起效迅速，可實(shí)現(xiàn)藥物高效均一遞送，在局部和全身給藥以及治療呼吸道疾病方面具有很好的優(yōu)勢(shì)，常作為皮膚、呼吸道給藥的優(yōu)選方案。此外，近些年噴霧劑的發(fā)展也為慢性創(chuàng)面修復(fù)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送、新型傳染病防治等難題提供了新思路。噴霧劑的質(zhì)量控制研究，首先需與其液體形態(tài)的特性相結(jié)合，評(píng)估藥液本身的性質(zhì)；另外也需考察與容器性能相關(guān)的參數(shù)，包括液滴粒徑分布、噴霧模式、羽流幾何等，確保噴霧劑質(zhì)量符合要求。本文綜述了噴霧劑目前在臨床的應(yīng)用情況以及發(fā)展新趨勢(shì)，并介紹了噴霧劑質(zhì)量控制關(guān)鍵參數(shù)，旨在為噴霧劑的研發(fā)提供思路與借鑒。

1 噴霧劑的臨床應(yīng)用

噴霧劑在臨床應(yīng)用上具備獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，首先可直接作用于病變部位，局部濃度高，藥效迅速；其次可避免肝臟首關(guān)效應(yīng)，提高藥物生物利用度；另外噴霧劑具備靶向給藥的特點(diǎn)，可依托“鼻-腦通路”治療中樞系統(tǒng)疾病。同時(shí)與其他制劑形式相比，噴霧劑便攜高效、無(wú)創(chuàng)安全等優(yōu)勢(shì)在臨床具有極大的應(yīng)用及研發(fā)前景。

1.1 經(jīng)呼吸道給藥治療呼吸系統(tǒng)疾病

噴霧劑在呼吸道疾病治療中占據(jù)優(yōu)勢(shì)，其藥物能直接到達(dá)作用部位，局部濃度高，靶向性強(qiáng)，具有方便、安全、高效等特點(diǎn)。噴霧劑經(jīng)呼吸道給藥主要包括藥液霧化及呼吸道沉積兩個(gè)過(guò)程，藥物溶液在經(jīng)過(guò)噴霧泵后霧化形成液滴狀，流速增加至15～20 m/s[1]；噴射的液滴隨氣流進(jìn)入呼吸道，并沉積至鼻黏膜、口咽部或肺部。

對(duì)于鼻腔噴霧而言，噴霧裝置產(chǎn)生的霧滴沉積在鼻腔部，不沉積至下呼吸道或者肺部[2]。故在呼吸系統(tǒng)疾病治療中，鼻腔噴霧主要應(yīng)用于鼻炎的治療。藥物成分主要為類固醇激素（例如布地奈德、糠酸莫米松等）以及抗組胺類藥物（例如鹽酸氮卓斯?。?。特別對(duì)于類固醇激素治療而言，噴霧劑鼻腔給藥在緩解癥狀、改善通氣的同時(shí)，可以減少激素全身吸收，提高激素使用的安全性[3]。

對(duì)于口咽部沉積而言，噴霧劑主要應(yīng)用于咽炎、扁桃體炎、手足口病、皰疹性咽峽炎的治療。王凱等[4]研究發(fā)現(xiàn)，重組人干擾素α-2b 噴霧劑聯(lián)合熱毒寧治療小兒手足口病，患兒臨床癥狀改善明顯，炎性因子水平下降，治療效果顯著。陳建軍等[5]對(duì)冰連清咽噴霧劑治療咽炎進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)治療后患者咽部腫痛等不適得到改善，且患者依從性高，不良反應(yīng)?。焕罴t等[6]對(duì)132 例皰疹性咽峽炎患兒進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)喜炎平注射液及開(kāi)喉劍噴霧劑聯(lián)合治療效果顯著優(yōu)于僅喜炎平注射液組，聯(lián)合治療組咽痛消失時(shí)間、發(fā)熱消失時(shí)間及皰疹消退時(shí)間均明顯縮短。

對(duì)于肺部沉積而言，噴霧劑可以利用裝置使液體霧化并以氣溶膠形式經(jīng)口吸入，實(shí)現(xiàn)藥物靶向遞送，降低給藥劑量，減少全身給藥帶來(lái)的毒副作用。目前FDA 批準(zhǔn)上市的吸入式噴霧劑主要應(yīng)用于慢性阻塞性肺疾病的治療，包括異丙托胺-沙丁胺醇吸入噴霧劑（商品名：Combivent Respimat）、洛達(dá)特羅吸入噴霧劑（商品名：Striverdi Respimat）、噻托溴銨吸入噴霧劑（商品名：Spiriva Respimat） 和噻托溴銨-洛達(dá)特羅吸入噴霧劑（商品名：Stioloto Respimat）[7]。

此外，噴霧劑在呼吸道傳染病治療方面亦有應(yīng)用[8,9]。Hassan 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 鼻噴疫苗能夠有效防止上呼吸道和下呼吸道的SARS-CoV-2感染，促進(jìn)全身免疫反應(yīng)；夏寧邵等研制的鼻噴新冠疫苗經(jīng)免疫機(jī)制及臨床研究[11,12]，目前已獲批上市，通過(guò)鼻腔噴霧方式接種，能夠有效在呼吸道形成預(yù)防新冠病毒入侵的第一線免疫屏障。

1.2 經(jīng)呼吸道給藥達(dá)全身治療

呼吸道黏膜分布大量的血管網(wǎng)絡(luò)，能夠迅速吸收藥物成分并將其輸送到全身循環(huán)系統(tǒng)中。與口服給藥相比，呼吸道黏膜給藥可以避免胃腸道不良反應(yīng)，繞過(guò)肝臟首關(guān)效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。Li 等[13]在藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甲氧氯普胺鼻噴霧劑血藥濃度達(dá)峰時(shí)間明顯短于口服片劑；生物利用度為62.3%，遠(yuǎn)高于口服片劑。

噴霧劑用作全身治療中，激素替代治療是重要的應(yīng)用領(lǐng)域。例如，雌二醇鼻腔噴霧劑作為女性更年期癥狀治療藥物，臨床研究表明其與口服制劑等效[14]。此外，噴霧劑在生物大分子如蛋白、多肽類中亦有應(yīng)用。例如GnRH 類似物布舍瑞林噴霧劑（商品名：Suprecur）、那法瑞林噴霧劑（商品名：Synarel）等。隨著研發(fā)進(jìn)展，一些激素替代治療藥物在適應(yīng)證、臨床應(yīng)用上有新的拓展。例如,醋酸去氨加壓素鼻噴霧劑可用于治療成人夜尿癥[15]，在對(duì)50 名夜尿患者的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，治療組夜尿次數(shù)明顯減少，生活質(zhì)量顯著改善[16]；Roy 等[17]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，鮭魚(yú)降鈣素鼻腔噴霧劑可減輕下頜骨骨折手術(shù)后疼痛，促進(jìn)骨折斷端愈合。

1.3 經(jīng)皮給藥

由于皮膚角質(zhì)層屏障作用的存在，噴霧劑經(jīng)皮給藥后主要作用于局部，常應(yīng)用于皮膚科疾病治療。表1 為FDA 近年批準(zhǔn)上市在售的經(jīng)皮給藥噴霧劑列表，主要為治療濕疹、皮炎的類固醇藥物以及治療皮膚真菌感染的抗真菌藥物。此外，噴霧劑經(jīng)皮給藥后也可吸收進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生藥效，例如，血管收縮藥雌二醇透皮噴霧劑（商品名：Evamist），用于治療絕經(jīng)期更年期血管舒縮等癥狀，經(jīng)皮噴霧給藥后，血液中雌二醇濃度迅速達(dá)到絕經(jīng)前水平[18]；Fraser 等[19]對(duì)6 名健康女性使用孕激素噴霧（商品名：Nestorone）后體內(nèi)激素水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明，多劑量給藥后受試者血中孕激素平均水平為391 pmol/L，可有效抑制排卵；Zech 等[20]研發(fā)了一款青蒿素噴霧，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明可有效預(yù)防腦型瘧疾發(fā)生，可作為瘧疾透皮治療的候選藥物。

表1 FDA 近年批準(zhǔn)上市在售的皮膚外用類噴霧劑列表

近年來(lái)，隨著新材料、新技術(shù)應(yīng)用發(fā)展，經(jīng)皮噴霧劑應(yīng)用范疇開(kāi)始向外傷創(chuàng)面修復(fù)拓展，常見(jiàn)的有水凝膠或細(xì)胞懸浮液噴霧[21-24]。其中，水凝膠皮膚噴霧作用機(jī)理是噴涂于傷口上形成薄層保護(hù)膜，防止傷口感染，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。例如，Jin 等[25]利用殼聚糖和PDLLA-PEG-PDLLA 制備水凝膠噴霧，實(shí)現(xiàn)有效止血抑菌，加速傷口愈合；Tavakoli 等[26]以角叉菜膠-聚多巴胺（Kappa-carrageenan-polydopamine）為載體，包載氧化鋅納米顆粒及L-谷氨酸，制備針對(duì)糖尿病慢性創(chuàng)面治療的新型噴霧敷料，具有優(yōu)異的修復(fù)、抗菌、凝血能力；Liu 等[27]利用熱敏水凝膠（PF127）與鋅修飾二甲雙胍結(jié)合，開(kāi)發(fā)一款傷口黏合噴霧劑（ZnMet-PF127），實(shí)驗(yàn)證明其在促進(jìn)皮膚傷口愈合方面比單獨(dú)使用 ZnCl2或二甲雙胍效果更好，并可有效抑菌，是皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的新選擇。而細(xì)胞懸液噴霧在皮膚創(chuàng)面修復(fù)治療的研究也是近些年的熱點(diǎn)。與傳統(tǒng)細(xì)胞移植相比較，細(xì)胞噴霧移植所需供體部位創(chuàng)傷更小，可減少愈合時(shí)間，最大程度減少并發(fā)癥的發(fā)生[28,29]；且噴霧移植可以確保細(xì)胞均勻噴灑，更適用于大型創(chuàng)面或關(guān)節(jié)處傷口的修復(fù)[22]。

1.4 經(jīng)鼻-腦通路治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

近年來(lái)，中樞神經(jīng)類疾病發(fā)病率逐年上升[30,31]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療過(guò)程中，98%的小分子藥物以及幾乎所有的大分子藥物無(wú)法通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，故如何使藥物分子通過(guò)血腦屏障遞送至病變位置，是必須解決的關(guān)鍵問(wèn)題[32,33]。

“鼻-腦通路”是指藥物分子由鼻腔進(jìn)入腦部的途徑，主要包括嗅覺(jué)神經(jīng)通路、嗅黏膜上皮通道及三叉神經(jīng)通路等[34-36]。對(duì)比其他給藥方式，鼻腔給藥能夠繞過(guò)血腦屏障將藥物直接遞送到腦部，避免肝臟首關(guān)效應(yīng)，并且實(shí)現(xiàn)藥物無(wú)創(chuàng)遞送，提高患者依從性[37,38]。基于“鼻-腦途徑”研究基礎(chǔ)，Dietrich等[39]發(fā)現(xiàn)芬太尼鼻噴霧劑比口服嗎啡或芬太尼鎮(zhèn)痛效果更佳并且可以有效縮短鎮(zhèn)痛起效時(shí)間；Bouw 等[40]在臨床藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，咪達(dá)唑侖鼻噴霧劑可以快速、持續(xù)起效；Katz 等[41]評(píng)估了艾氯胺酮鼻噴霧聯(lián)合口服藥物治療難治性抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)的獲益概況，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用艾氯胺酮鼻噴霧可更快起效、緩解癥狀，提示中重度難治性抑郁癥患者可使用艾氯胺酮鼻噴霧進(jìn)行誘導(dǎo)及維持治療。

臨床應(yīng)用方面，F(xiàn)DA 目前批準(zhǔn)上市在售的中樞神經(jīng)類藥物鼻噴霧劑，主要集中于鎮(zhèn)靜催眠藥物（咪達(dá)唑侖、地西泮等）以及偏頭痛的治療（佐米曲普坦、舒馬曲坦、降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑）等方面，關(guān)于腦缺血、腦損傷等神經(jīng)急危重癥的應(yīng)用目前正處于研究階段。例如，Wen 等[42]制備川芎嗪-冰片脂質(zhì)體噴霧劑，減少大鼠腦缺血再灌注損傷；Wingrove 等[43]利用磁共振對(duì)鼻腔噴霧遞送胰島素進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給藥后腦內(nèi)胰島素受體密集區(qū)域（雙側(cè)杏仁核）血流量明顯減少，表明經(jīng)鼻-腦通路噴霧遞送胰島素有效，為胰島素治療腦缺血、腦損傷等疾病提供了思路[44]。

2 噴霧劑質(zhì)量控制研究新進(jìn)展

噴霧劑是由藥物溶液及輸送裝置組成的閉合系統(tǒng)，這使得噴霧劑質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)更為復(fù)雜。噴霧劑的質(zhì)量控制一方面要結(jié)合原料藥物及制備工藝，對(duì)藥液本身性質(zhì)進(jìn)行研究；另一方面，需對(duì)噴霧劑噴霧性能進(jìn)行考察，保證藥物遞送穩(wěn)定均一[45]。2020 年版《中國(guó)藥典》明確規(guī)定了噴霧劑各項(xiàng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，其中包括每噴噴量、每噴主藥含量、遞送劑量均一性等，是反映藥物遞送穩(wěn)定性及均一度的重要指標(biāo)。此外，對(duì)于鼻腔噴霧劑而言，噴霧模式、羽流幾何、液滴分布粒徑等指標(biāo)影響噴霧劑進(jìn)入呼吸道后沉積部位，可作為可靠的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)[46,47]。

2.1 噴霧模式和羽流幾何

噴霧模式是指在特定距離上對(duì)噴霧液滴分布水平橫截面進(jìn)行分析[48]，主要觀察指標(biāo)是橢圓度及面積。羽流幾何是自噴霧起始點(diǎn)對(duì)噴霧垂直（錐形）橫斷面上羽流角度和寬度進(jìn)行分析。

對(duì)于鼻腔遞送給藥而言，噴霧模式與羽流幾何是影響噴霧鼻后沉積的重要因素，常作為噴霧劑質(zhì)量表征參數(shù)。其中羽流角度影響最為顯著[49,50]，羽流角度小（成人<30°，兒童<20°），藥液能更好穿過(guò)鼻腔前、中庭，沉積在鼻甲區(qū)域[51,52]；羽流角度越大，藥液更容易沉積于鼻腔前側(cè)。而對(duì)于噴霧模式的考察可以體現(xiàn)噴霧的均勻度。噴霧模式中的橢圓度為噴霧輪廓內(nèi)最長(zhǎng)軸Dmax與最短軸Dmin的比值，數(shù)值越接近于1，羽流形狀越接近圓形，噴灑均勻度更好，藥物吸收更佳。

研究發(fā)現(xiàn)[53]，噴霧模式和羽流幾何主要受液體黏度、噴霧泵孔口直徑等多方面因素影響。其中，噴霧泵孔口直徑是影響噴霧面積的最顯著因素，噴霧泵孔口直徑越大，噴霧面積越大。處方因素中溶液黏度對(duì)噴霧模式及羽流幾何有確切影響，溶液黏度越高，噴霧面積越小[54,55]。

2.2 液滴粒徑分布

液滴粒徑分布是噴霧劑另一項(xiàng)重要考量指標(biāo)。目前常利用激光衍射法對(duì)噴霧劑液滴粒徑進(jìn)行測(cè)定分析[56]。隨著拉曼光譜識(shí)別技術(shù)的運(yùn)用，可將檢測(cè)液滴與拉曼光譜數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)，以區(qū)分主藥與各輔料成分顆粒[57]；并可與自動(dòng)化成像技術(shù)聯(lián)用，縮短檢測(cè)分析時(shí)間，減少主觀因素影響。一般將噴霧每次泵出分為3 個(gè)時(shí)期，各時(shí)期液滴粒徑特點(diǎn)見(jiàn)表2。

表2 單次觸發(fā)噴霧不同階段液滴粒徑特點(diǎn)

液滴粒徑是決定噴霧劑黏膜覆蓋面積及藥物吸收效率的重要因素，噴霧液滴粒徑越小，藥液與黏膜接觸面積越大，藥物吸收效率越高[58]。對(duì)于鼻腔噴霧給藥而言，液滴粒徑分布與藥液沉積范圍密切相關(guān)，液滴粒徑越大，鼻腔前部藥液沉積率更大。故對(duì)于制劑研發(fā)，需合理控制液滴粒徑分布以改善藥物沉積效率，確保高效遞送。

在對(duì)液滴粒徑分布的研究過(guò)程中，其大小受藥液黏度、噴霧泵孔口尺寸、撳動(dòng)壓力[47]等多因素影響。其中黏度為最顯著影響因素，藥液黏度越小，噴霧液滴粒徑越小，霧化越充分。同時(shí)，有研究指出[58]，在撳動(dòng)壓力較低條件下，噴霧劑液滴粒徑較大，提示兒童使用噴霧劑時(shí)存在霧化不足的可能。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

噴霧劑作為一種具備無(wú)創(chuàng)性、便利性和精準(zhǔn)高效等優(yōu)點(diǎn)的劑型，具有廣泛的研發(fā)和市場(chǎng)應(yīng)用前景，特別是在皮膚疾病、外傷創(chuàng)面修復(fù)、呼吸道疾病治療以及利用鼻-腦循環(huán)遞送給藥等領(lǐng)域具備其他劑型無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)。隨著新型藥物研發(fā)及制劑研究深入，噴霧劑應(yīng)用場(chǎng)景將進(jìn)一步拓展，特別是在急危重癥救治、慢性難愈性創(chuàng)面、神經(jīng)系統(tǒng)疾病靶向治療等領(lǐng)域擁有廣闊前景。與此同時(shí)，由于噴霧劑是藥品和器材的組合，其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)較其他制劑更為復(fù)雜，研究工作者需不斷完善其質(zhì)量控制體系，以制定出精準(zhǔn)高效的評(píng)價(jià)方案，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。