作者：胡琴

單位：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410008

人類使用藥物治療的歷史較為久遠(yuǎn)，藥物治療主要用于對抗疾病和維持人體健康?！八幬锸前央p刃劍”提示我們，藥物既能治病，亦能致病。如孕婦小張服用阿莫西林后出現(xiàn)的皮疹是過敏反應(yīng)；王奶奶服用激素后出現(xiàn)的面部水腫和骨質(zhì)疏松是激素的不良反應(yīng)。今天就來談?wù)勊幬锏姆疵嬷唬核幬镄愿螕p傷（drug-induced liver injury，DILI）。

一位53 歲的陳先生說其經(jīng)常感冒，懷疑是自身免疫力低了，為提高免疫力購買了一款進(jìn)口復(fù)合維生素（非處方藥，包含維生素A、維生素B、維生素C、維生素D 等成分，說明書建議每日1 片口服）。陳先生服用1 周后未見效果，便從每日1 片增至每日8 片，遠(yuǎn)超過說明書推薦劑量。不到1 周，陳先生便感到乏力、胃口不佳。又過了10 天，陳先生發(fā)現(xiàn)自己皮膚發(fā)黃，小便也發(fā)黃，猶如“小黃人”。陳先生于醫(yī)院就診后，檢查結(jié)果為黃疸高，且出現(xiàn)了急性肝衰竭癥狀。經(jīng)臨床醫(yī)生逐一排除病毒性肝炎、免疫性肝炎后，診斷為“藥物性肝損傷”。臨床醫(yī)生通過詳細(xì)問診，推測其與服用過量維生素有關(guān)。

■ 問題1：藥品是預(yù)防和治療疾病的，怎么吃藥還能導(dǎo)致肝炎

肝臟可受到各種理化因素的損害，如肝臟感染病毒后患上病毒性肝炎；長期大量飲酒導(dǎo)致了酒精性肝??；此外，肝臟也會受到藥物的影響。肝臟是人體重要的代謝和解毒器官，如果把人體比喻成一座城市，肝臟就相當(dāng)于城市中的垃圾處理系統(tǒng)。如果這個(gè)系統(tǒng)出現(xiàn)問題，垃圾會不斷累積，最終造成城市的癱瘓。大部分藥物需要經(jīng)過肝臟代謝而發(fā)揮治療作用，這也會加重肝臟的負(fù)擔(dān)，甚至對肝臟造成損傷［1］。藥物性肝損傷又稱藥物性肝炎，是指肝臟由于藥物毒性損傷或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的疾病，通常發(fā)生在用藥后5～90 天內(nèi)［2］。嚴(yán)重藥物性肝損傷可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性肝衰竭、繼發(fā)性腎損傷，甚至死亡［3］。

用藥一段時(shí)間后當(dāng)出現(xiàn)哪些癥狀時(shí)，需要警惕藥物性肝損傷呢？通常急性藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)不一致，且潛伏期差異較大，可短至1 日或數(shù)日，也可長達(dá)數(shù)月。如果在用藥一段時(shí)間后出現(xiàn)乏力、惡心、食欲減退、厭油、肝區(qū)疼痛、上腹不適等消化道癥狀，以及全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等癥狀時(shí)，需當(dāng)心是藥物性肝損傷的信號。發(fā)生藥物性肝損傷后患者的病情嚴(yán)重程度不一，輕者可能無明顯癥狀，僅為肝生化指標(biāo)的升高；重者可能會出現(xiàn)急性肝衰竭，需要肝移植，甚至可能會導(dǎo)致死亡。

■ 問題2：哪些藥品會傷肝

據(jù)相關(guān)研究報(bào)道［4］，可導(dǎo)致肝損傷的藥物約有1000 余種，包括化學(xué)藥、中藥、生物制品等。我國引起藥物性肝損傷常見的中藥例如中草藥（如何首烏、雷公藤）、中成藥（如小柴胡湯等）。化學(xué)藥例如抗結(jié)核藥（如異煙肼、利福平和吡嗪酰胺）、抗腫瘤藥和免疫調(diào)節(jié)劑（如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等）、抗菌藥物（如阿奇霉素、替加環(huán)素等）。生物制品（如英夫利昔單抗、培美曲塞等）。

在藥品說明書中，西藥一般會提示該藥物是否具有肝毒性，相關(guān)指南也有指導(dǎo)抗結(jié)核、抗腫瘤治療時(shí)如何防治肝損傷［5-6］。中成藥由于造成肝損傷的發(fā)生機(jī)制不明，藥品說明書中未注明肝毒性相關(guān)警示，更容易被忽視，而造成嚴(yán)重后果。若沒有中醫(yī)專業(yè)人員的指導(dǎo)，在自行服用中藥的過程中，可能由于炮制方法不當(dāng)、同名異物、摻雜使假、配伍相反等原因，產(chǎn)生肝毒性而造成嚴(yán)重后果。小劉有家族遺傳的“少白頭”，對此很苦惱。他聽說何首烏具有養(yǎng)血烏發(fā)的作用，就按照網(wǎng)上的“方子”熬著吃，結(jié)果吃出急性肝衰竭［7］。分析原因?yàn)樾⒎煤问诪醯膭┝窟h(yuǎn)超過其安全劑量，進(jìn)而導(dǎo)致發(fā)生急性肝衰竭。再如中藥材三七是一味活血化瘀的良藥，“土三七”與其雖只有一字之差，卻因含有毒性物質(zhì)造成肝小靜脈閉塞綜合征而不可食用，普通人則不易分辨［8］。服用中藥時(shí)，應(yīng)規(guī)范就醫(yī)，辨證施治，并定期監(jiān)測肝功能。

除了藥品，保健品也可能會導(dǎo)致肝損傷［9］，不能盲目服用，也切勿超劑量服用。

■ 問題3：如何治療藥物性肝損傷

發(fā)生藥物性肝損傷時(shí)，首先應(yīng)立即停用可能導(dǎo)致肝損傷的藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；對于不能停用的藥物（如免疫抑制劑他克莫司和環(huán)孢素等），應(yīng)酌情降低用藥劑量。其次，可使用一些保護(hù)和改善肝臟功能的藥物。保肝藥分類較多，建議在臨床醫(yī)生或藥師的指導(dǎo)下使用。根據(jù)保肝藥物的藥理作用可分為保肝解毒類藥物（如還原型谷胱甘肽、硫普羅寧等）、保肝降酶類藥物（如聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇等）、利膽類藥物（如熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等）、抗炎類藥物（如異甘草酸鎂、復(fù)方甘草酸苷、甘草酸二銨等甘草酸類制劑）、促肝細(xì)胞再生類藥物（如多烯磷脂酰膽堿和促肝細(xì)胞生長素等）、促進(jìn)肝細(xì)胞能量代謝類藥物（如門冬氨酸鉀鎂、輔酶等）以及其他對肝臟有保護(hù)作用的中草藥及其提取物（如苦參素、五味子等）［3］。

■ 問題4：如何科學(xué)護(hù)肝

第一，謹(jǐn)慎使用保健品。應(yīng)避免使用非正規(guī)渠道出售、來源不清、成分不明、療效不確切的保健品。第二，精簡藥物?！岸嘤脦追N藥，疾病好得快”是一大誤區(qū)。同時(shí)服用多種藥物可能會發(fā)生相互作用或者因重復(fù)用藥導(dǎo)致毒性疊加。如同時(shí)使用多種含有相同成分的復(fù)方感冒藥，會產(chǎn)生藥物相互作用及某一藥物成分過量而發(fā)生不良反應(yīng)，進(jìn)而造成肝臟損傷。第三，定期檢測肝功能。當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝臟傳達(dá)的異常信號時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥。如果是必需的治療藥物且有明確肝毒性相關(guān)警示時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，用藥一段時(shí)間后應(yīng)注意觀察是否出現(xiàn)皮膚或尿液發(fā)黃、食欲不佳等不適癥狀，不要擅自停藥，經(jīng)臨床醫(yī)生或藥師評估治療需要和肝損傷程度后，再決定是否停藥。第四，改善生活方式。在日常生活中，少飲酒、少抽煙，切勿每日大魚大肉、暴飲暴食，應(yīng)均衡飲食、避免熬夜勞累。

■ 問題5：面對藥物性肝損傷，什么人群容易“中招”

我國藥物性肝損傷的發(fā)生率明顯高于西方國家［5］。發(fā)生藥物性肝損傷的相關(guān)宿主風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡、性別、酒精、妊娠、合并疾病等［4］。隨著我國進(jìn)入老齡社會，老年患者、合并多種慢性疾病且服用多種治療藥物的人群較多，且往往需終生服藥，而藥物性肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。此外，兒童、孕婦、有基礎(chǔ)肝病的患者、長期飲酒以及經(jīng)常熬夜導(dǎo)致免疫力低下的人群發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)也更大［4］。

■ 小結(jié)

藥物性肝損傷是嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)之一，多數(shù)患者在停用可疑藥物后可恢復(fù)正常，且預(yù)后良好。然而，少數(shù)患者可出現(xiàn)病情重癥化或惡化，并進(jìn)展為肝衰竭，甚至導(dǎo)致死亡。我國藥物性肝損傷的防治形勢較為嚴(yán)峻，因此對于藥物性肝損傷，需提高公眾的認(rèn)知及警惕性，做到科學(xué)用藥、精簡用藥，早期識別，及時(shí)處理，以免延誤最佳治療時(shí)機(jī)。