李 君 劉 莎

湖北省鐘祥市人民醫(yī)院病理科 431900

宮頸復(fù)層產(chǎn)黏液上皮內(nèi)病變(Stratified mucin-producing intraepithelial lesion,SMILE)由Park等[1]于2000年首次報道,遂后報道非常少,直至2014年第4版WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類把SMILE歸屬于宮頸原位腺癌(AIS)的一種亞型[2]。宮頸浸潤性復(fù)層產(chǎn)黏液性癌(Invasive stratifiedmucin-producing carcinoma,ISMC)是一種少見的宮頸浸潤性癌,由Lastra等[3]于2016年首次報道并命名,與SMILE具有相同的形態(tài)學(xué)特征,被認為是SMILE的浸潤模式。由于ISMC少見,目前對其認識尚不足,本文現(xiàn)報道1例ISMC,并結(jié)合文獻復(fù)習(xí),探討其臨床病理學(xué)特征、免疫組化、鑒別診斷及預(yù)后,以提高臨床病理醫(yī)師對該疾病的認識。

圖1 ISMC病理檢查

1 病例資料

患者女,60歲,絕經(jīng)8年,陰道不規(guī)則出血半個月,量多,色紅。外院彩超示宮頸內(nèi)可見大小2.9cm×2.6cm低回聲團,內(nèi)見豐富血流信號。TCT示非典型鱗狀上皮細胞、意義不明確,HPV示高危型18型陽性。于我院門診行陰道鏡檢查+宮頸活檢及宮頸管診刮術(shù),病理診斷為宮頸鱗狀細胞癌。后入院治療,于2022年6月7日行腹腔鏡下廣泛全子宮+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中見宮頸后壁可見大小約3cm×2cm病灶,近宮頸內(nèi)口,宮體正常大小,雙側(cè)附件外觀正常,雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)未見明顯腫大。

2 病理檢查

巨檢:子宮大小9cm×4cm×3cm,宮頸管后壁近宮頸內(nèi)口處可見隆起腫塊,大小約3.5cm×2cm×0.5cm,切面灰白、實性、質(zhì)中,侵及肌層,未突破外膜,宮頸外口黏膜光滑,雙側(cè)附件外觀正常。鏡檢:術(shù)前宮頸活檢樣本見腫瘤細胞呈實性片塊狀排列,細胞較大,胞質(zhì)豐富,嗜堿性,異型明顯,核分裂多見,未見明顯角化及細胞間橋,活檢病理診斷為宮頸鱗狀細胞癌。根治術(shù)后樣本腫瘤組織形態(tài)具有多樣性,腫瘤細胞大多呈實性片狀、巢團狀分布;癌巢基底部細胞部分呈柵欄狀排列,巢內(nèi)見大量中性粒細胞(見圖1a);部分區(qū)域腫瘤細胞形成篩孔狀,胞質(zhì)內(nèi)含大量黏液,可見黏液湖形成(見圖1b);間質(zhì)纖維增生部分形成分隔,伴玻璃樣變性。腫瘤細胞核大小不一,圓形或卵圓形,染色質(zhì)粗顆粒狀,可見核仁,核分裂和凋亡小體易見。少數(shù)區(qū)域呈典型的高—中分化普通型腺癌結(jié)構(gòu)(占10%)(見圖1c),可見小片狀HSIL與SMILE共存區(qū)域,局灶SMILE突破基底膜向下浸潤,與ISMC形成過度(見圖1d)。術(shù)后再次查閱活檢樣本切片,可見局部癌巢基底部腫瘤細胞呈柵欄狀排列,巢內(nèi)中性粒細胞浸潤,高倍鏡下見小片狀黏液分泌病灶。由于活檢樣本局限性及對ISMC認識不足,造成誤診。免疫組化:腫瘤細胞p16(見圖1e)、CK8/18(見圖1f)、CEA、EMA彌漫強陽性,CK5/6局灶陽性(見圖1g)、p63、p40均陰性,Ki67增殖指數(shù)較高(ISMC區(qū)域約80%、普通型腺癌區(qū)域約70%)。特殊染色:對術(shù)前活檢標(biāo)本加做PAS染色,可見實性和小片狀黏液區(qū)PAS染色(+),根治術(shù)后樣本PAS染色(+)(見圖1h)。人乳頭瘤病毒(HPV)DNA基因分型檢測:HPV18陽性。根治術(shù)后樣本病理診斷:宮頸浸潤性復(fù)層產(chǎn)黏液性癌(ISMC),癌組織侵犯宮頸纖維肌壁近全層(>2/3)局部區(qū)域合并高—中分化腺癌(約占8%),并見小灶鱗狀上皮高級別上皮內(nèi)病變(HSIL)及SMILE,可見脈管內(nèi)癌栓,未見明確神經(jīng)侵犯。雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌。FIGO分期:ⅠB1。

3 討論

關(guān)于宮頸浸潤性復(fù)層產(chǎn)黏液性癌(ISMC)相關(guān)報道較少,臨床認識尚不足。查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻,截至目前共報道病例70余例,且多為個案報道。ISMC患者的發(fā)病年齡為29～66歲,其臨床表現(xiàn)多為異常陰道出血、接觸性出血,少數(shù)患者無癥狀經(jīng)體檢發(fā)現(xiàn)。ISMC大小不等,腫瘤最大徑0.8～7.5cm,大多呈息肉狀外生性生長。

ISMC目前被認為是SMILE的浸潤性病變,兩者具有相似的組織學(xué)特點,典型的特征是復(fù)層、未成熟的上皮細胞,多數(shù)上皮細胞漿內(nèi)可見不等的黏蛋白。本例樣本中可見小片狀HSIL與SMILE共存區(qū)域,局灶SMILE突破基底膜向下浸潤,形成SMILE與ISMC的過度區(qū)域,從組織學(xué)上為SMILE微浸潤或早期浸潤提供有力證據(jù),支持ISMC是SMILE的浸潤性病變。

ISMC可以單純性形態(tài)發(fā)生,也可以混合性模式存在?；旌闲猿煞忠云胀ㄐ拖侔?、鱗狀細胞癌常見,部分學(xué)者報道少見成分包括腺樣基底細胞癌[4]和小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[5]?；旌闲訧SMC組織結(jié)構(gòu)具有多樣性,瘤細胞大多呈巢團狀、實性片狀排列,可見腺樣及篩孔狀結(jié)構(gòu)。實性巢狀結(jié)構(gòu)周圍細胞排列呈柵欄狀,巢內(nèi)細胞呈分層狀、無極向排列。腫瘤細胞圓形或卵圓形,胞質(zhì)豐富,嗜堿性,可見核仁,核分裂象易見。癌巢內(nèi)可見不同比例的黏液細胞分布,并可見多量中性粒細胞浸潤,間質(zhì)促纖維組織增生,腫瘤內(nèi)砂粒體鈣化 。由于ISMC組織形態(tài)多樣性,術(shù)前活檢樣本很難準(zhǔn)確診斷,Lin等[6]報道病例中,僅有40%的活檢標(biāo)本被正確診斷。本文報道病例由于活檢標(biāo)本局限性及對ISMC認識不足,誤診為鱗狀細胞癌。因此,需要積累更多的病例,加強對ISMC形態(tài)學(xué)的認識,提高病理診斷準(zhǔn)確性。

免疫表型上,腫瘤細胞彌漫表達p16、CK7,同時Ki-67 增殖指數(shù)較高。p63、CK5/6、p40 陰性或基底部細胞局灶陽性。PAS染色可顯示腫瘤細胞胞質(zhì)中的黏液。研究[6-7]報道的病例,均為高危HPV陽性,主要是HPV18型,提示ISMC病變與高危型HPV感染密切相關(guān)。

鑒別診斷:(1)黏液表皮樣癌:類似唾液腺發(fā)生的黏液表皮樣癌,包括3種特征性細胞: 表皮樣/鱗狀細胞、黏液分泌細胞和中間型細胞,缺乏腺樣結(jié)構(gòu)。黏液細胞通常位于鱗狀細胞癌巢中央,PAS染色陽性。黏液表皮樣癌中無原位癌成分,少許中性粒細胞及凋亡碎片,可見ISMC相鑒別。(2)腺樣基底細胞癌:罕見于宮頸,常見于絕經(jīng)后女性,腫瘤由一致的基底樣小細胞組成,排列呈小巢狀,癌巢周圍細胞呈柵欄狀排列,與ISMA形態(tài)相似。腺樣基底細胞癌內(nèi)無黏液細胞,PAS染色(-)。免疫組化顯示基底細胞標(biāo)志物p63、p40陽性,而ISMC免疫組化p63、p40多陰性,有助于鑒別。(3)毛玻璃細胞癌:是一種分化差的腺鱗癌,腫瘤細胞排列呈實性巢狀,可形成微小腺管狀結(jié)構(gòu)。細胞多邊形,胞膜清楚,胞質(zhì)豐富,嗜酸性,可見顯著的核仁,間質(zhì)中可見嗜酸性粒細胞和漿細胞浸潤,?；旌嫌绪[癌、腺癌等成分。PAS 染色顯示胞質(zhì)陰性,胞膜陽性,可與ISMC鑒別。(4)鱗狀細胞癌:鱗狀細胞癌中可能存在分散的產(chǎn)黏液的細胞,與ISMC的區(qū)別在于,腫瘤細胞呈多邊形,具有細胞間橋和角化珠,腫瘤細胞彌漫性表達CK5/6、p63和p40;而ISMC均陰性。

相關(guān)報道,ISMC與普通型宮頸腺癌相比,可能更具侵襲性,預(yù)后更差,并且有很大的遠處轉(zhuǎn)移疾病風(fēng)險,尤其是肺部。Lastra等[3]報道的8例ISMC,5例獲得隨訪,2例患者分別隨訪9個月及36個月后發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移,1例患者1.5個月后因盆腔廣泛轉(zhuǎn)移死亡。Horn等[7]報道的11例患者中有7例在隨訪6周～36個月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,5例患者死于該疾病,提示ISMC預(yù)后不佳。本例患者病檢提示脈管內(nèi)瘤栓,隨訪11個月未復(fù)發(fā),目前仍在隨訪中。由于ISMC罕見,因此需要積累更多的病例及更長時間判斷其預(yù)后。