肖合印 劉志強(qiáng) 張姚宇

1 河南省開(kāi)封市第五人民醫(yī)院精神科 475000;2 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院早期干預(yù)精神科; 3 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院精神一科

我國(guó)精神分裂癥(Schizophrenia,SCH)發(fā)病率約為1%,其主要臨床表現(xiàn)為情感淡漠、反應(yīng)遲鈍、言語(yǔ)貧乏、認(rèn)知障礙等,若不及時(shí)治療可發(fā)展成為難治性SCH,目前臨床常采用苯二氧氮平類等典型抗精神病藥物治療,但治療效果不佳,且存在復(fù)發(fā)、藥物依賴性等風(fēng)險(xiǎn),因而尋找安全有效治療方案成為研究重點(diǎn)[1]。利培酮屬于多巴胺受體拮抗劑,其與多巴胺受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合多巴胺神經(jīng)遞質(zhì),進(jìn)而達(dá)到治療精神異常的目的,但長(zhǎng)期服用可降低患者耐受性[2]。阿立哌唑可雙向調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng),改善SCH患者神經(jīng)功能、臨床癥狀,可控制其陰性/陽(yáng)性癥狀,激活神經(jīng)元性突觸細(xì)胞,降低多巴胺系統(tǒng)功能亢進(jìn)[3-4]。但長(zhǎng)時(shí)間服用某一種抗精神病藥物可降低患者依從性。基于此,本文探討阿立哌唑聯(lián)合利培酮對(duì)首發(fā)精神分裂癥(First-episode schizophrenia,FE-SCH)患者的治療效果及其對(duì)患者的認(rèn)知功能及神經(jīng)功能相關(guān)因子水平的影響,為FE-SCH治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年10月本院收治的87例FE-SCH患者為觀察對(duì)象,隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組43例、研究組44例。對(duì)照組:男20例、女23例,年齡26～42(35.26±2.04)歲,病程2～6(4.05±0.36)年。研究組:男22例、女22例,年齡27～43(35.38±2.13)歲,病程2～7(4.10±0.40)年。兩組一般資料比較無(wú)明顯差異(P>0.05),具有可比性。研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)且均為首發(fā)[5];近期3個(gè)月內(nèi)無(wú)藥物治療史者;未接受抗SCH治療者;簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):免疫功能異常者;自殺傾向者;心、肝等重大臟器功能障礙者。

1.3 方法 對(duì)照組飯后口服利培酮(浙江華海藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20052330,規(guī)格:1mg),起始劑量為1mg/d,依據(jù)患者病情、耐受程度逐漸調(diào)整劑量,每隔3～5d增加1mg/d,每日最大劑量≤6mg,連續(xù)治療4周。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服阿立哌唑(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20140121,規(guī)格:10mg)治療,起始劑量為5mg/d,依據(jù)患者病情、耐受程度逐漸調(diào)整劑量,每隔3～5d增加5mg/d,每日最大劑量≤30mg,連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較兩組臨床療效[6]:以陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)減分率作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),PANSS減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%,PANSS減分率≥50%記為顯效,25%≤PANSS減分率<50%記為有效,PANSS減分率<25%記為無(wú)效。(2)對(duì)比分析兩組治療前后PANSS[7]:包括一般精神病理(16～112分)、陰性量表(7～49分)、陽(yáng)性量表(7～49分),分值越高表示臨床癥狀越嚴(yán)重。(3)對(duì)比分析兩組治療前后認(rèn)知功能、社會(huì)功能[8]:精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)共識(shí)版(MCCB)評(píng)估認(rèn)知功能:包括處理速度、工作記憶、注意等,經(jīng)認(rèn)知統(tǒng)計(jì)軟件轉(zhuǎn)化為認(rèn)知功能七大領(lǐng)域分后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;社會(huì)表現(xiàn)量表(PSP)評(píng)估社會(huì)功能:包括社會(huì)活動(dòng)、個(gè)人關(guān)系、社會(huì)關(guān)系、擾亂、攻擊行為,分值越高表明社會(huì)功能越強(qiáng)。(4)分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5ml,經(jīng)3 000r/min離心后取血清,置于-80℃冰箱保存待測(cè)。比較兩組治療前后甲狀腺功能指標(biāo):采用ELISA法檢測(cè)血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺激素(FT4)、總?cè)饧谞钕僭彼?T3)、總甲狀腺素(T4)水平,上海研域化學(xué)試劑公司提供檢測(cè)試劑盒。(5)比較兩組治療前后神經(jīng)功能相關(guān)因子水平:采用ELISA法檢測(cè)血清神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(NRG-1)、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)水平,上海恒遠(yuǎn)生物提供檢測(cè)試劑盒;采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平,上海漢忻生物提供檢測(cè)試劑盒。(6)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 對(duì)照組顯效11例、有效19例、無(wú)效13例;研究組顯效22例、有效19例、無(wú)效3例。研究組總有效率為93.18%(41/44)比對(duì)照組的69.77%(30/43)高(χ2=7.944,P=0.005)。

2.2 兩組PANSS評(píng)分比較 治療前兩組PANSS評(píng)分比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。與治療前比較,治療后兩組一般精神病理、陰性量表、陽(yáng)性量表評(píng)分降低,且研究組低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組PANSS評(píng)分比較分)

2.3 兩組認(rèn)知功能、社會(huì)功能比較 治療后兩組MCCB、PSP評(píng)分高于治療前,且研究組高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組MCCB、PSP評(píng)分比較分)

2.4 兩組甲狀腺功能指標(biāo)比較 相較于治療前,治療后兩組FT3、FT4、T3、T4水平降低(P<0.05);與對(duì)照組比較,治療后研究組FT3、FT4、T3、T4水平升高(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組甲狀腺功能指標(biāo)比較

2.5 兩組神經(jīng)功能相關(guān)因子水平比較 治療后兩組血清NRG-1水平高于治療前,血清MIF、CPK水平低于治療前,且研究組變化幅度大于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組神經(jīng)功能相關(guān)因子水平比較

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對(duì)照組頭痛1例、心動(dòng)過(guò)速1例、便秘1例;研究組心動(dòng)過(guò)速1例、流涎1例。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率4.55%(2/44)與對(duì)照組6.98%(3/43)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=0.237,P=0.626)。

3 討論

FE-SCH伴隨思維、情感、感知、認(rèn)知等多方面障礙,早期診斷、治療可改善患者預(yù)后,5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)功能缺損、內(nèi)分泌紊亂、遺傳、環(huán)境因素等可能是引起FE-SCH的重要原因,同時(shí)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇可促使血小板聚集,進(jìn)一步促使其釋放5-HT,降低腦組織血流量,進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知功能障礙。

利培酮可改善SCH患者陰性癥狀、認(rèn)知功能,但能夠引起糖脂代謝紊亂,進(jìn)而影響患者治療依從性,降低其生活質(zhì)量[9]。因而采用抗精神藥物綜合干預(yù)模式成為研究重點(diǎn)。阿立哌唑可改善SCH患者臨床癥狀,可改善腦內(nèi)多巴胺功能,提高患者工作記憶能力[10]。本文中,研究組總有效率高于對(duì)照組,PANSS、MCCB、PSP評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組,說(shuō)明給予FE-SCH患者聯(lián)合阿立哌唑與利培酮治療有助于提高臨床療效,改善精神分裂癥狀,提高其認(rèn)知功能、社會(huì)功能。這可能是聯(lián)合用藥可調(diào)整中樞膽堿能系統(tǒng),激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能,促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)合成、分泌,改善FE-SCH患者認(rèn)知功能,進(jìn)一步改善其社會(huì)功能。還可能與阿立哌唑抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān),可拮抗5-HT受體,抑制多巴胺活性,激活未興奮的多巴胺神經(jīng)元,并可能增加腦組織血流量,進(jìn)而減輕FE-SCH患者認(rèn)知功能障礙[11]。

甲狀腺功能異常是治療SCH常見(jiàn)癥狀,本文結(jié)果表明,治療前兩組FT3、FT4、T3、T4水平無(wú)明顯差異,治療后兩組FT3、FT4、T3、T4水平降低,且研究組水平高于對(duì)照組,與丁梅等[12]研究結(jié)果相似,提示聯(lián)合治療對(duì)FE-SCH患者甲狀腺功能的影響較小。阿立哌唑可調(diào)節(jié)血清神經(jīng)遞質(zhì)分泌/釋放,可拮抗5-HT2A受體,而激活5-HT1A受體,并可調(diào)節(jié)神經(jīng)功能相關(guān)因子表達(dá),進(jìn)而改善患者認(rèn)知功能,提升其生活質(zhì)量[13]。腦組織損傷、炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)等在SCH發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,NRG-1屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,可參與神經(jīng)元再生、遷移、重塑過(guò)程,其低表達(dá)可影響腦神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育,且與SCH患者認(rèn)知功能低下有關(guān);MIF屬于免疫反應(yīng)上游因子,低氧、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、氧化應(yīng)激、小膠質(zhì)細(xì)胞活化等可促進(jìn)MIF釋放,激活巨噬細(xì)胞,進(jìn)而加重神經(jīng)元損傷,其水平升高可增加SCH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫學(xué)之間存在相互調(diào)節(jié)作用,CPK水平升高可能是氧化應(yīng)激引起的一種抗氧化保護(hù)效應(yīng),其代謝產(chǎn)物可影響神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育,并可反映SCH患者認(rèn)知功能損害情況[15]。本文中,治療后研究組血清NRG-1水平高于對(duì)照組,血清MIF、CPK水平低于對(duì)照組,表明聯(lián)合治療可有效改善FE-SCH患者神經(jīng)功能。這可能與阿立哌唑的抗氧化、抗炎作用有關(guān),可影響神經(jīng)元重塑、分化及突觸間信號(hào)傳遞,進(jìn)而調(diào)節(jié)NRG-1、MIF、CPK水平,提升NRG-1水平可能促進(jìn)腦神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育,抑制神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化,降低MIF、CPK水平可能促進(jìn)中樞神經(jīng)遞質(zhì)合成,改善患者精神錯(cuò)亂癥狀。同時(shí)本文發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療安全性較高,且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述,阿立哌唑聯(lián)合利培酮可提高FE-SCH患者臨床療效,改善其臨床癥狀,提升其認(rèn)知功能、社會(huì)功能,改善甲狀腺功能,提高NRG-1水平,降低MIF、CPK水平,且安全性高。