鄒夢(mèng)瑤，王俊華，鄭婷婷，鐘偉華

0 引言

我國(guó)腦卒中發(fā)病率、患病率、死亡率均高于全球平均水平[1]。雖然輕度吞咽障礙的患者可自行恢復(fù)，但卒中患者3個(gè)月后吞咽障礙發(fā)生率為41%，其中包括在住院期間沒有吞咽障礙癥狀的患者[2]。約80%的腦干卒中遺留有吞咽障礙，腦干損傷所致的環(huán)咽肌失弛緩癥的約占腦干卒中的50%[3,4]，是腦卒中后最難恢復(fù)的一種吞咽障礙。目前有多種環(huán)咽肌失遲緩的治療方法，但治療時(shí)間長(zhǎng)、并發(fā)癥多、痊愈率低。本文對(duì)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療腦干損傷后環(huán)咽肌失遲緩癥的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，為制定系統(tǒng)的治療方案及改進(jìn)療效提供參考。

1 環(huán)咽肌失弛緩癥的機(jī)制

吞咽障礙通常由于口腔期、咽期、食管期等肌肉的無力或痙攣導(dǎo)致，環(huán)咽肌失弛緩癥發(fā)生于咽期與食管期的階段。食物在口腔期加工后，由舌根向后推動(dòng)食團(tuán)進(jìn)入咽期，引發(fā)吞咽反射，軟腭上抬關(guān)閉鼻腔，聲門氣道關(guān)閉防止誤吸，到達(dá)食管上括約肌，隨后進(jìn)入食管期。食管上括約?。╱pper esophageal sphincter muscle，UESM）由環(huán)咽肌、甲咽肌和食管上端環(huán)形肌共同構(gòu)成，UESM的壓力主要來源于各肌肉協(xié)同收縮[5]。UESM 通常處于緊張狀態(tài)，當(dāng)食團(tuán)到達(dá)環(huán)咽部時(shí)UESM松弛，通過食管入胃。環(huán)咽肌失遲緩的發(fā)生機(jī)制大致分為三種：①UESM一直處于緊張狀態(tài)不能或者不完全松弛；②舌骨喉復(fù)合體上抬減弱，對(duì)環(huán)咽肌的牽張力減弱[4]；③咽收縮形成的食團(tuán)壓力過小不能使環(huán)咽肌開放或開放不完全[6]。環(huán)咽肌的感覺受到調(diào)節(jié)，舌根和咽部傳出的代謝壓力，隨著食團(tuán)體積的增大，在環(huán)咽肌開放中起著越來越重要的作用，食團(tuán)越大，環(huán)咽肌開放越大且持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)[7]。

2 rTMS治療吞咽障礙進(jìn)展

目前有關(guān)rTMS 治療吞咽障礙的文獻(xiàn)較多，對(duì)其作用機(jī)制也存在不同的假說。李莉莉等[8]通過臨床試驗(yàn)得出磁刺激信號(hào)可無衰減性地快速透過人體顱骨，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)逐步促進(jìn)神經(jīng)元再生與突觸結(jié)構(gòu)重建，解釋了皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)神經(jīng)的可塑性。焦勇鋼[9]通過功能性磁共振檢測(cè)雙側(cè)rTMS 治療吞咽障礙過程中雙側(cè)大腦皮質(zhì)的激活區(qū)域，首次提出rTMS 主要通過激活雙側(cè)尾狀核、豆?fàn)詈撕皖~上回促進(jìn)吞咽障礙的恢復(fù)。此后相關(guān)學(xué)者提出，高頻rTMS 可更明顯抑制咽肌的皮質(zhì)代表區(qū)中的GABA回路，導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)和谷氨酸增多，低頻rTMS通過降低經(jīng)胼胝體抑制效應(yīng)來降低健側(cè)大腦半球的興奮性[10]。此外，目前對(duì)于rTMS 的刺激頻率、治療部位、刺激強(qiáng)度尚無統(tǒng)一方案，所得結(jié)論參差不齊，做為吞咽障礙的輔助治療方法值得進(jìn)一步探討其作用效果。

2.1 頻率

目前應(yīng)用于吞咽障礙的頻率有低頻1 Hz和高頻3 Hz、5 Hz、10 Hz，其中以1 Hz 和5 Hz 研究較多?，F(xiàn)普遍認(rèn)為低頻通過降低局部代謝水平起到抑制作用，高頻刺激通過增高局部代謝起到興奮的作用[11]?；诎肭蜷g經(jīng)胼胝體交互抑制假說，認(rèn)為1 Hz通過抑制健側(cè)半球的興奮性，提高患側(cè)半球的興奮性來改善卒中后雙側(cè)半球之間的不平衡狀態(tài)優(yōu)化吞咽功能。Du 等[12]將40例腦卒中后吞咽障礙的患者分為1 Hz組、3 Hz組和假刺激組，記錄下頜舌骨肌的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的變化；結(jié)果顯示，相較于3 Hz 僅降低患側(cè)半球潛伏期、振幅增加，1 Hz 導(dǎo)致患側(cè)半球的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的潛伏期降低、振幅增加，同時(shí)使健側(cè)半球的潛伏期增加和振幅降低；因此推斷1 Hz rTMS 既增加了患側(cè)半球的皮質(zhì)興奮性，又抑制了健側(cè)半球的皮質(zhì)興奮性。由此證實(shí)皮質(zhì)吞咽中樞位于雙側(cè)大腦半球，共同作用啟動(dòng)吞咽動(dòng)作。而低頻刺激可以增加健側(cè)突觸后致密物質(zhì)的厚度，使突出間隙變窄，從而增加了突觸間傳遞的效率，從而促進(jìn)了健側(cè)腦的代償作用[13]。

5 Hz為臨床研究最多且最優(yōu)高頻刺激頻率。李曉麗等[14]收集了49例腦出血術(shù)后顱骨缺損伴吞咽障礙的患者，對(duì)健側(cè)大腦皮質(zhì)分別進(jìn)行不同頻率rTMS 治療，刺激強(qiáng)度為120%運(yùn)動(dòng)閾值，結(jié)果顯示高頻rTMS 組顯著優(yōu)于低頻rTMS 組，且高頻5 Hz較高頻3 Hz 的表面肌電最大振幅降低明顯，吞咽時(shí)限縮短明顯。高頻rTMS 能提高大腦皮質(zhì)的興奮性，達(dá)到長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的效果，增加突觸間傳遞功能，增加投射纖維數(shù)量，促進(jìn)未損傷部位的代償作用。但上述仍為小樣本實(shí)驗(yàn)，未來還需增加樣本量，且進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以探究其有效性。

2.2 刺激部位

2.2.1 單側(cè)大腦皮質(zhì) 臨床上多采用低頻刺激健側(cè)半球，高頻刺激患側(cè)半球，Park 等[15]最先將5 Hz 作用于健側(cè)半球，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組患者誤吸和穿透以及梨狀隱窩殘留均較治療前改善，因此得出5 Hz rTMS刺激單側(cè)半球?qū)ν萄收系K的改善有效。隨后，張祎辰等[16]收集42 例卒中后吞咽障礙患者，分別用高頻5 Hz rTMS及低頻1 Hz rTMS刺激健側(cè)半球進(jìn)行對(duì)比，刺激強(qiáng)度為120%運(yùn)動(dòng)閾值，均為250個(gè)脈沖，結(jié)果顯示與假刺激組相比，2組頻率刺激均有明顯的療效，并以高頻5 Hz rTMS刺激健側(cè)療效更為顯著。上述實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了健側(cè)大腦半球皮質(zhì)神經(jīng)元的可塑性、代償性及對(duì)患側(cè)大腦半球神經(jīng)元激活的促進(jìn)作用。研究表明，相較于患側(cè)半球，患者的健側(cè)大腦皮質(zhì)的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位普遍存在[17]，因此從健側(cè)半球著手似乎是更有效的方法。

2.2.2 雙側(cè)大腦皮質(zhì) 與單側(cè)半球控制肢體運(yùn)動(dòng)不同，吞咽功能受雙側(cè)大腦半球的控制，且存在優(yōu)勢(shì)半球。卒中患者打破了雙側(cè)半球經(jīng)胼胝體相互抑制的平衡狀態(tài)，雙側(cè)刺激更有助于兩側(cè)大腦半球之間重新恢復(fù)平衡狀態(tài)。焦勇鋼[18]等采用高頻3 Hz rTMS刺激，與假刺激與患側(cè)刺激組進(jìn)行對(duì)照，刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值，每側(cè)各20 min，治療2周后顯示雙側(cè)刺激明顯優(yōu)于單側(cè)刺激及假刺激。王中莉等[19]運(yùn)用相同的刺激頻率與強(qiáng)度，左右交替，每側(cè)各10 min，所得結(jié)論與上述實(shí)驗(yàn)一致。由此可見，無論是每側(cè)刺激10 min 還是20 min 均表明3 Hz rTMS 雙側(cè)刺激更優(yōu)于單側(cè)刺激。

此外，有2 項(xiàng)研究均選用高頻5 Hz rTMS 刺激雙側(cè)半球下頜舌骨肌運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)代表區(qū)，刺激強(qiáng)度為120%運(yùn)動(dòng)閾值，結(jié)果顯示雙側(cè)刺激組明顯優(yōu)于單側(cè)刺激組，認(rèn)為雙側(cè)高頻5 Hz rTMS刺激可能使舌骨肌群達(dá)到自平衡可塑效應(yīng)，使皮質(zhì)興奮性處于較高的平衡狀態(tài)從而更有效地改善吞咽功能[20,21]。Park E 等[22]對(duì)33 例吞咽障礙患者進(jìn)行雙側(cè)10 Hz rTMS 刺激，結(jié)論為雙側(cè)10 Hz rTMS 刺激較單側(cè)刺激效果更加顯著。從上述研究表明無論是相同頻率不同時(shí)間的雙側(cè)刺激，還是不同頻率的雙側(cè)半球刺激，均證實(shí)雙側(cè)半球刺激比單側(cè)半球刺激更有利于吞咽障礙的恢復(fù)。原理推斷為雙側(cè)rTMS能夠促進(jìn)雙側(cè)半球之間興奮性傳遞的平衡狀態(tài)的再建立，增強(qiáng)健側(cè)半球的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，從而增強(qiáng)健側(cè)半球的代償功能。

2.2.3 小腦 小腦通過抑制大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)活動(dòng)來調(diào)節(jié)隨意運(yùn)動(dòng)的控制，稱之為小腦-大腦抑制（cerebella-brain inhibition，CBI）[17]，小腦通過浦肯野細(xì)胞層的軸突與小腦深核和前庭核相互作用，其中齒狀核和頂核與延髓和丘腦相連，選擇性抑制腦干和皮質(zhì)輸入，協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)和學(xué)習(xí)[23,24]。相關(guān)研究，進(jìn)行了不同刺激頻率的研究。Vasant 等[25]采用低頻1 Hz 和高頻5 Hz、10 Hz 和20 Hz刺激健康受試者的小腦吞咽運(yùn)動(dòng)區(qū)，刺激強(qiáng)度均為90%RMT，但刺激的持續(xù)時(shí)間不同，結(jié)果顯示只有10 Hz小腦rTMS增加了皮質(zhì)延髓投射到咽部的興奮性，卻沒有顯著增加對(duì)小腦的興奮性。由此證實(shí)小腦與皮質(zhì)延髓興奮性之間存在著一定的聯(lián)系，且小腦rTMS 可能存在最佳刺激頻率及持續(xù)時(shí)間。隨后，Sasegbon等[23]通過對(duì)30例吞咽障礙患者運(yùn)用250次脈沖、10 Hz刺激健側(cè)或患側(cè)小腦半球，并設(shè)置假磁刺激進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果顯示無論刺激哪個(gè)半球均較假刺激產(chǎn)生了顯著的效果，認(rèn)為來自2個(gè)小腦半球的脈沖主要通過齒狀核將沖動(dòng)發(fā)送到對(duì)側(cè)大腦皮質(zhì)咽部運(yùn)動(dòng)區(qū)，小腦rTMS有可能調(diào)節(jié)抑制反應(yīng)，從而影響腦干和皮質(zhì)功能。

研究表明小腦半球與小腦蚓部都存在與吞咽相關(guān)的嘴唇與舌頭的神經(jīng)傳導(dǎo)信號(hào)[26]。因此Sasegbon等[27]又將10 Hz rTMS作用于小腦蚓部，結(jié)果顯示靶向小腦蚓部展現(xiàn)了顯著的雙側(cè)抑制作用，但同樣不會(huì)引起小腦的興奮性變化。但與半球小腦rTMS激發(fā)的皮質(zhì)興奮性相反，小腦蚓部rTMS引起短暫的咽運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)域抑制和吞咽行為中斷，提示小腦在調(diào)節(jié)吞咽中的作用具有位點(diǎn)特異性。對(duì)于小腦蚓部的rTMS未涉及不同頻率的研究，且蚓部與半球rTMS存在的結(jié)論的相反性，需要進(jìn)一步探討證實(shí)其生理機(jī)制。因?yàn)樾∧XrTMS 位置較容易獲取，且不易引起癲癇等不良癥狀，小腦rTMS 對(duì)腦干及小腦損傷后吞咽障礙的患者治療有效，但并沒有對(duì)丘腦損傷導(dǎo)致的吞咽障礙的探討，且目前研究的病例較少，未來需要增加樣本量進(jìn)一步研究探討。

2.3 刺激強(qiáng)度

刺激強(qiáng)度是rTMS 不可或缺的一項(xiàng)參數(shù)，與皮質(zhì)興奮性有關(guān)，學(xué)者們也進(jìn)行了此類研究。Paine等[28]對(duì)8名健康受試者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，從100%MT到120%MT分5個(gè)不同強(qiáng)度的經(jīng)顱磁刺激，每個(gè)刺激強(qiáng)度產(chǎn)生20次刺激，間隔5 s，用食管肌電圖導(dǎo)管測(cè)量食管上括約肌，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位隨刺激強(qiáng)度的增高而增高，且10次刺激時(shí)更有利于振幅增高和潛伏期的重復(fù)性，由此可以推斷TMS強(qiáng)度影響吞咽的誘發(fā)，這與皮質(zhì)脊髓束的傳遞激活大腦皮質(zhì)咽運(yùn)動(dòng)區(qū)有關(guān)。國(guó)內(nèi)也有研究將不同刺激強(qiáng)度的低頻1 Hz rTMS 作用于吞咽障礙患者健側(cè)大腦，結(jié)果顯示閾上刺激較閾下刺激對(duì)皮質(zhì)興奮性的抑制效果要好[29]，因此可以斷定同一頻率不同刺激強(qiáng)度對(duì)治療效果有直接的影響，但也有研究認(rèn)為250 個(gè)脈沖的治療效果最佳，治療效果與rTMS 的持續(xù)時(shí)間有關(guān)，與刺激強(qiáng)度無關(guān)[25]，當(dāng)前對(duì)于刺激強(qiáng)度的研究較少，未來需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)步一步研究。

3 rTMS用于腦干損傷后吞咽障礙的進(jìn)展

Wallenberg 綜合征是延髓損傷的主要癥狀之一，以吞咽困難，飲水嗆咳、誤吸等癥狀為主。某研究通過對(duì)2例Wallenberg綜合征的患者進(jìn)行咽縮肌切開術(shù)同時(shí)在患者兩側(cè)乳突舌皮質(zhì)區(qū)處分別給予1 Hz rTMS，10 min/次，每天重復(fù)治療5 次，連續(xù)治療5 d，6個(gè)月后結(jié)果顯示吞咽障礙恢復(fù)至基本正常，認(rèn)為rTMS作為咽縮肌切開術(shù)的輔助治療很有發(fā)展前景[30]。目前rTMS作用于腦干損傷后吞咽障礙主要以皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)刺激為主，Khedr等[31]對(duì)患有急性延髓梗死和腦干梗死的22 例患者進(jìn)行隨機(jī)分組試驗(yàn)，對(duì)實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行3 Hz rTMS 雙側(cè)食管區(qū)皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)域刺激，證實(shí)對(duì)吞咽障礙治療效果良好，且能維持2個(gè)月。由于吞咽受雙側(cè)半球支配，而延髓損傷通常為單側(cè)，通過研究認(rèn)為刺激每個(gè)半球的皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)域?qū)⑹? 個(gè)半球的連接的功能可塑性最大化。迷走神經(jīng)的傳入纖維止于背側(cè)腦干的孤束核，而腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元被大量激活達(dá)到核閾值時(shí)，就會(huì)促進(jìn)吞咽動(dòng)作的產(chǎn)生。有研究對(duì)腦干損傷后吞咽障礙的患者應(yīng)用8字線圈進(jìn)行5 Hz rTMS 左側(cè)乳突刺激，根據(jù)解剖學(xué)乳突位置有迷走神經(jīng)經(jīng)過，刺激乳突可以募集更多的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。根據(jù)環(huán)咽部表面肌電的檢測(cè)得出振幅增高潛伏期縮短，表明食管近端平滑肌和橫紋肌的活動(dòng)，因此得出結(jié)論迷走神經(jīng)rTMS 可以調(diào)節(jié)皮質(zhì)延髓束并促進(jìn)吞咽障礙的恢復(fù)[32]。

4 小結(jié)

綜上所述，rTMS 作用于吞咽障礙的影響受到越來越多的關(guān)注，且大多認(rèn)為雙側(cè)大腦半球存在突觸聯(lián)系，互相平衡完成吞咽動(dòng)作，一旦一側(cè)半球損傷，對(duì)側(cè)半球神經(jīng)元的傳遞也受到影響，雙側(cè)支配失衡導(dǎo)致吞咽障礙。相關(guān)Meta 分析顯示雙側(cè)rTMS優(yōu)于單側(cè)rTMS，且刺激健側(cè)半球較患側(cè)半球效果更加顯著，高頻刺激比低頻刺激效果更優(yōu)[33,34]。rTMS除了作用于皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)，作用于迷走神經(jīng)體表投射點(diǎn)和小腦也顯示了吞咽障礙的改善，且小腦高頻經(jīng)顱磁刺激顯示出對(duì)皮質(zhì)興奮性的增高有重要意義。rTMS 作為一種安全、有效、無創(chuàng)的治療方法，循證醫(yī)學(xué)顯示與經(jīng)顱直流電和表面電刺激相比，rTMS 對(duì)卒中后吞咽障礙的治療是最有效的[35]。但也存在各項(xiàng)研究所納入的吞咽障礙患者數(shù)量不同、病程不一、損傷部位不同、刺激頻率及持續(xù)時(shí)間、間歇時(shí)間不盡相同，沒有統(tǒng)一的治療評(píng)估方案等問題。

目前對(duì)于rTMS聯(lián)合神經(jīng)肌肉電刺激、針灸、常規(guī)吞咽訓(xùn)練等研究較多，且均表明與單獨(dú)治療相比，聯(lián)合治療效果更優(yōu)，促進(jìn)了康復(fù)的進(jìn)程。外周的電刺激與中樞的磁刺激間隔時(shí)間是固定配對(duì)的，稱之為鎖時(shí)配對(duì)刺激。饒金柱等[36]運(yùn)用5 Hz rTMS治療患側(cè)舌骨上肌群皮質(zhì)區(qū)后10 min，立即進(jìn)行神經(jīng)肌肉電刺激，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組優(yōu)于單獨(dú)治療組，且單組治療組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但上述研究未設(shè)置與聯(lián)合治療組間隔時(shí)間不同的對(duì)照組，因此對(duì)于聯(lián)合治療的先后及間隔時(shí)間還有需要進(jìn)一步研究的必要。