范曉慧,劉中秋,徐 麗,常德玉,趙 琳,劉建芳*

0 引言

度伐利尤單抗是人免疫球蛋白G1kappa (lgG1k)單克隆抗體,可靶向結(jié)合程序性死亡受體配體1(Programmed death ligand-1,PD-L1),并阻斷PD-L1與程序性死亡受體1 (Programmed death-1,PD-1)和抗原分化簇80(CD80)的相互作用[1],激活和恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞的功能,特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。2018年2月,FDA批準(zhǔn)其用于治療尿路上皮癌、不可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌和廣泛期小細(xì)胞肺癌。2019年12月,NMPA批準(zhǔn)其用于不可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌和廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療。然而,過(guò)度激活的免疫細(xì)胞也可能攻擊正常組織和器官,導(dǎo)致全身各個(gè)系統(tǒng)的自身免疫損傷,稱為免疫相關(guān)不良事件(Immune-related adverse events,irAEs),最常發(fā)生于胃腸道、肝臟、皮膚和內(nèi)分泌系統(tǒng)[2]。免疫相關(guān)內(nèi)分泌毒性主要包括甲狀腺功能異常和急性垂體炎,以及較為罕見(jiàn)的1型糖尿病等,不僅影響患者預(yù)后,嚴(yán)重者還會(huì)危及生命。本文報(bào)道1例患者使用度伐利尤單抗后引起糖尿病酮癥酸中毒(DKA)的不良反應(yīng),結(jié)合文獻(xiàn)分析度伐利尤單抗導(dǎo)致DKA的發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素及治療預(yù)后,以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者,男,76歲,2022年9月15日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸痛、胸悶,急診入院行胸腹部CT檢查,結(jié)果顯示,左肺上葉占位并阻塞性炎癥,左肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié),肝多發(fā)低密度灶,考慮肺惡性腫瘤并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移。行電子支氣管鏡活檢明確診斷為“小細(xì)胞肺癌廣泛期”。2022年9月25日,患者家屬因拒絕化療,行度伐利尤單抗1 000 mg免疫治療;2022年10月17日,給予度伐利尤單抗1 000 mg+順鉑30 mg d1-3+依托泊苷0.1 g d1-5 聯(lián)合方案治療,本次治療后患者出現(xiàn)IV度粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱;2022年11月17日、2022年12月11日、2023年1月13日,給予度伐利尤單抗1 000 mg單藥治療?；颊咦≡浩陂g多次出現(xiàn)心率、血壓下降,呼之不應(yīng),意識(shí)喪失,每次持續(xù)約5～10 min自行緩解,考慮與副腫瘤綜合征相關(guān)?；颊呒韧呐K冠脈支架術(shù)后,長(zhǎng)期服用硫酸氫氯吡格雷、瑞舒伐他汀、尼可地爾等治療,否認(rèn)糖尿病史。2023年1月30日,患者自覺(jué)乏力、胸悶、全身不適入院。

入院后,完善相關(guān)檢查,中性粒細(xì)胞6.36×109/L,血紅蛋白127 g/L,C反應(yīng)蛋白16.5 mg/L,纖維蛋白原4.62 g/L,鉀6.28 mmol/L,鈉126 mmol/L,氯93 mmol/L,尿素氮10.39 mmol/L,血糖31.69 mmol/L,pH 7.087,二氧化碳分壓19.7 mmHg,碳酸氫鹽5.9 mmol/L,血酮體陽(yáng)性,其他內(nèi)分泌相關(guān)檢驗(yàn)見(jiàn)表1。目前患者一般情況差,訴乏力,間斷惡心、胃部不適,臨床診斷為DKA,暫停免疫治療,立即給予患者泵入胰島素50 IU,同時(shí)給予患者心電監(jiān)護(hù),氧氣吸入,補(bǔ)液、補(bǔ)鈉、補(bǔ)堿等對(duì)癥治療,患者各項(xiàng)指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。2023年2月12日,患者血酮體轉(zhuǎn)陰性。2023年2月15日,調(diào)整胰島素治療:賴脯胰島素早、中、晚3 IU皮下注射,睡前加用甘精胰島素12 IU皮下注射,空腹血糖控制在3.9～11.7 mmol/L,餐后2 h血糖控制在9.4～21.5 mmol/L。發(fā)生DKA后,患者血pH、碳酸氫鹽變化見(jiàn)圖1;度伐利尤單抗治療期間患者血糖、糖化血清蛋白變化見(jiàn)圖2。

圖1 發(fā)生DKA后患者血pH值、碳酸氫鹽變化

圖2 度伐利尤單抗治療期間患者血糖(GLU)、糖化血清蛋白(GSP)變化

表1 其他內(nèi)分泌相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果

2 討論

2.1 度伐利尤單抗導(dǎo)致DKA關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中因果判定關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),①患者否認(rèn)既往糖尿病病史,使用度伐利尤單抗前血糖正常,使用度伐利尤單抗5個(gè)周期后出現(xiàn)DKA,有時(shí)間相關(guān)性;②度伐利尤單抗說(shuō)明書(shū)中提示可能導(dǎo)致伴有DKA 1型糖尿病的不良反應(yīng),屬于已知的不良反應(yīng);③患者治療期間僅進(jìn)行過(guò)1周期依托泊苷+順鉑的化療,并且依托泊苷和順鉑說(shuō)明書(shū)中未記載可致DKA不良反應(yīng);④停用度伐利尤單抗,經(jīng)胰島素治療后,患者乏力、胸悶癥狀緩解,血糖水平得到改善。評(píng)價(jià)度伐利尤單抗導(dǎo)致DKA關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為很可能。同時(shí),使用諾氏評(píng)估量表對(duì)藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)[3],評(píng)分為7分,度伐利尤單抗導(dǎo)致DKA關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為很可能。

2.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑致糖尿病的機(jī)制 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病(Immune checkpoint inhibitor-induced diabetes mellitus,ICI-DM)是使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitor,ICI)后出現(xiàn)的一種罕見(jiàn)但影響較為顯著的不良反應(yīng)[4]。其發(fā)生的主要機(jī)制與效應(yīng)T細(xì)胞過(guò)度激活有關(guān):PD-L1在B細(xì)胞中表達(dá),而PD-1在T細(xì)胞中表達(dá),PD-1/PD-L1抑制劑通過(guò)阻斷PD-1通路激活T細(xì)胞,產(chǎn)生導(dǎo)致B細(xì)胞死亡的細(xì)胞因子,破壞胰島B細(xì)胞,從而導(dǎo)致ICI-DM發(fā)生[5]。盡管PD-1和PD-L1抗體作用于同一途徑,但在機(jī)制上存在差異,導(dǎo)致臨床特點(diǎn)不同。在非肥胖糖尿病小鼠中,與PD-1抑制劑相比,PD-L1抑制劑導(dǎo)致糖尿病發(fā)生率更高[6]。ICI-DM發(fā)生機(jī)制與ICI抗腫瘤機(jī)制相同,因此,在使用PD-1/ PD-L1抑制劑過(guò)程中很難避免ICI-DM的發(fā)生。

2.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑致糖尿病的流行病學(xué)及臨床特點(diǎn) ICI-DM發(fā)生率較低,在隨機(jī)臨床研究中報(bào)道為1%[7];在Antonia等[8]的研究中僅有1例患者在使用度伐利尤單抗后發(fā)生3級(jí)免疫介導(dǎo)的1型糖尿病(<0.1%,1/1 889)。

有報(bào)道,ICI-DM中位發(fā)病年齡為66歲,一般發(fā)生在治療后1周～12個(gè)月,中位時(shí)間為8.5周,中位血糖為530 mg/dl[9]。ICI-DM發(fā)病突然,發(fā)展迅速[10],診斷時(shí)通常以嚴(yán)重急性臨床表現(xiàn)為特征,76%的病例在最初臨床表現(xiàn)時(shí)即發(fā)生DKA。其中,38.9%為嚴(yán)重DKA,20.4%為中度DKA,11.1%為輕度DKA[7],且伴發(fā)的高血糖更嚴(yán)重[4,10],血糖可高達(dá)1 000 mg/dl,而糖化血紅蛋白(HbA1c)水平通常僅輕度升高(7.6%～8.0%)[7]。ICI-DM和經(jīng)典T1DM均會(huì)導(dǎo)致C-肽水平降低和胰腺體積減小,然而,在ICI-DM早期發(fā)作時(shí),C-肽水平即降至無(wú)法檢測(cè)的水平[11]。部分患者在發(fā)病時(shí)胰腺脂肪酶水平升高[11],伴隨著胰腺體積減小,提示胰腺外分泌功能也同時(shí)出現(xiàn)問(wèn)題,可能在一部分ICI-DM的發(fā)病中發(fā)揮作用。90%以上的經(jīng)典T1DM患者至少有1種胰島自身抗體陽(yáng)性,包括抗胰島素細(xì)胞抗體(ICA)、血清抗谷氨酰胺脫羧酶抗體(GADA)、抗胰島素抗體(IAA)、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8(ZnT8),然而,ICI-DM患者中只有49%對(duì)胰島自身抗體呈陽(yáng)性,其中GADA陽(yáng)性占45%[12-13];由于ICI-DM發(fā)病迅速,胰島自身抗體可能產(chǎn)生于irAE發(fā)生后,但在診斷為ICI-DM后1～32個(gè)月的延長(zhǎng)隨訪中,部分患者胰島自身抗體仍為陰性[12]。

本患者在度伐利尤單抗治療4個(gè)月后出現(xiàn)嚴(yán)重DKA,血糖突然升高至31.69 mmol/L,C-肽降至不可測(cè)水平,而進(jìn)行相關(guān)治療后,糖化血清蛋白、ICA、GADA、IAA仍為陰性,提示患者出現(xiàn)顯著高血糖的時(shí)間很短。該患者未監(jiān)測(cè)脂肪酶等指標(biāo),無(wú)法確定胰腺是否損傷。

2.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑致糖尿病的高危因素 Singh等[14]報(bào)道了1例患者一線使用度伐利尤單抗和曲美木單抗出現(xiàn)甲狀腺功能減退,二線換用伊匹木單抗和納武利尤單抗后出現(xiàn)DKA;1例2型糖尿病患者在接受ICI治療后出現(xiàn)DKA和高血糖昏迷[15]。由此可見(jiàn),先前出現(xiàn)免疫相關(guān)內(nèi)分泌毒性和存在內(nèi)分泌功能障礙的患者,在使用ICI后患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)Meta研究顯示,胰島抗體陽(yáng)性患者比胰島抗體陰性患者發(fā)生糖尿病的時(shí)間更短(55 dvs.117 d,P=0.005),DKA的發(fā)生率也更高(86%vs.60%,P=0.02)[7];ICI-DM也可能與人類白細(xì)胞抗原(Human leukocyte antigen,HLA)相關(guān),一項(xiàng)回顧性研究顯示,76%的ICI-DM患者攜帶易感基因HLADR4[11]。因此,既往內(nèi)分泌病史、胰島自身抗體陽(yáng)性和攜帶易感HLA基因型可能是ICI-DM發(fā)展的潛在危險(xiǎn)因素。然而,由于臨床很少檢測(cè)胰島自身抗體和HLA基因型,其作為糖尿病預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的有效性和經(jīng)濟(jì)效益需要在未來(lái)的研究中進(jìn)行更多的驗(yàn)證。

同一患者可同時(shí)或依次發(fā)生多個(gè)內(nèi)分泌不良事件,Mengíbar等[1]報(bào)道,1例患者既往存在亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn),使用度伐利尤單抗后2周出現(xiàn)DKA,2周后出現(xiàn)甲狀腺功能減退;有個(gè)別患者使用度伐利尤單抗出現(xiàn)DKA后,又分別發(fā)生甲狀腺功能減退和甲狀腺炎[16-17];本例患者在發(fā)生DKA同時(shí),出現(xiàn)FT3、TSH降低,后期發(fā)生甲狀腺功能異常的風(fēng)險(xiǎn)較高,需繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者甲狀腺功能指標(biāo)變化。

2.5 免疫檢查點(diǎn)抑制劑致糖尿病的管理 與大多數(shù)irAEs不同,ICI-DM對(duì)胰島B細(xì)胞功能的損害是不可逆的,并不能通過(guò)高劑量糖皮質(zhì)激素改善[2],相反全身糖皮質(zhì)激素的使用可能會(huì)惡化血糖控制,導(dǎo)致患者出現(xiàn)胰島素抵抗[2,18]。根據(jù)專家共識(shí)[19]、CSCO指南[20],患者如果無(wú)癥狀或癥狀輕微、不伴DKA,可繼續(xù)使用ICI,同時(shí)開(kāi)始胰島素治療;對(duì)伴有DKA者暫停ICI治療,并請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診,按照機(jī)構(gòu)指南行DKA管理。本病例報(bào)告以DKA起病,發(fā)病突然迅速,暫停度伐利尤單抗,經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后患者癥狀好轉(zhuǎn),但是患者胰島功能損傷不可逆,需長(zhǎng)期胰島素治療,臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行了飲食、生活方式以及血糖監(jiān)測(cè)等方面的宣教,ICI重啟問(wèn)題需根據(jù)患者病情,由腫瘤專家、內(nèi)分泌專家共同討論。

2.6 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥學(xué)監(jiān)護(hù) ICI治療前篩查患者自身免疫功能障礙的危險(xiǎn)因素,包括個(gè)人或家族性自身免疫性疾病史,對(duì)于具有明顯自身免疫背景的患者,應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估抗腫瘤免疫治療的風(fēng)險(xiǎn)-收益平衡[1,21]。在免疫治療前和治療過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)HbA1c水平,由于ICI-DM大多發(fā)生于免疫治療的3個(gè)月內(nèi),因此,治療開(kāi)始后應(yīng)每周監(jiān)測(cè)血糖水平;對(duì)于高危人群應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻率,治療結(jié)束后,每3～6周監(jiān)測(cè)1次[17]。由于血糖和HbA1c在發(fā)病前可表現(xiàn)為正常,建議有條件者可進(jìn)行胰島自身抗體和HLA基因型檢測(cè),及早發(fā)現(xiàn)高危患者。除此之外,加強(qiáng)對(duì)患者宣教,告知ICI-DM臨床癥狀并囑其居家密切監(jiān)測(cè),若出現(xiàn)異常及時(shí)就醫(yī);加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員對(duì)ICI-DM的認(rèn)識(shí),提高辨別、干預(yù)的能力。在使用ICI治療后,可能同時(shí)或相繼發(fā)生多種內(nèi)分泌疾病,因此,對(duì)于易發(fā)生ICI-DM的患者,應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)是否存在其他irAEs。

3 小結(jié)

度伐利尤單抗導(dǎo)致的免疫相關(guān)性糖尿病總體發(fā)病率不高,但發(fā)病迅速。發(fā)病前期無(wú)特異性臨床表現(xiàn),發(fā)病時(shí)即出現(xiàn)酮癥酸中毒,定期的臨床特征評(píng)估和實(shí)驗(yàn)室檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性糖尿病。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其認(rèn)識(shí),加強(qiáng)對(duì)患者的用藥教育,保障患者用藥安全。