潘東，段英杰

遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院卒中中心，遼寧阜新 123000

急性缺血性腦卒中（AIS）是腦部血液供應(yīng)突然中斷后，腦部組織供血不足導(dǎo)致的局部壞死［1］。卒中后早期神經(jīng)功能惡化（END）主要指卒中后72 h內(nèi)神經(jīng)功能缺損的進(jìn)一步惡化，與卒中后神經(jīng)功能預(yù)后密切相關(guān)［2］。有數(shù)據(jù)顯示，約50%的AIS 患者可能在治療過程中出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，且END 更為常見，是導(dǎo)致AIS 患者致殘、致死的重要原因之一，也是目前臨床治療的難點［3］。分析AIS 患者END 發(fā)生的危險因素，并采取有針對性的防控措施，對改善患者預(yù)后具有重要臨床意義。但目前臨床多圍繞溶栓治療患者進(jìn)行相關(guān)研究，且由于END 定義尚不統(tǒng)一導(dǎo)致研究結(jié)論仍存在較大差異。因此，本研究通過篩查分析可能與AIS患者END發(fā)生相關(guān)的常見高危因素，并建立回歸模型，旨在為非溶栓治療中END的早期預(yù)測及指導(dǎo)臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年12月在我院接受非溶栓治療的AIS 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲；②經(jīng)詳細(xì)病史采集、查體及CT 檢查確診，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；③發(fā)病至入院時間≤24 h；④順利配合完成相關(guān)檢查及評估；⑤入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤20分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①行溶栓或血管內(nèi)治療；②合并腦出血、心肌梗死、惡性腫瘤、重要臟器功能衰竭及其他神經(jīng)精神疾病引起的神經(jīng)損傷；③并發(fā)癲癇；④臨床資料不完整，或治療3 d 內(nèi)死亡。共納入符合上述標(biāo)準(zhǔn)的AIS 患者176例，其中男107 例、女69 例；年齡36～75 歲；發(fā)病至入院時間為4～24 h。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用常規(guī)非溶栓治療，包括降脂、抗血小板、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)藥物及降糖、降壓等對癥治療。

1.3 END 判斷標(biāo)準(zhǔn) 入院3 d 內(nèi)患者NIHSS 評分較入院時的基線水平升高≥2分即診斷為END［2］。

1.4 影響因素收集方法 ①臨床資料：收集患者性別、年齡、發(fā)病至入院時間、吸煙、飲酒、冠心病、高血壓、糖尿病、房顫、高脂血癥、卒中或TIA 病史，發(fā)病前的藥物使用情況，入院時血壓和入院3 d內(nèi)NIHSS評分。②影像學(xué)資料：患者入院時行頭頸部動脈CTA 檢查評價責(zé)任血管狹窄程度及頸動脈狹窄程度，顱腦MRI 檢查評價腦白質(zhì)病變FAZEKAS 評分和腦微出血情況，顱腦CT 檢查評價分水嶺梗死情況。根據(jù)患者臨床特點、影像學(xué)特征及神經(jīng)活動功能障礙表現(xiàn)等進(jìn)行病因?qū)W分型和牛津郡社區(qū)腦卒中項目（OCSP）分型。③實驗室指標(biāo)：患者入院時采集靜脈血8 mL，使用血細(xì)胞分析儀檢測全血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比，全自動血液生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），免疫比濁法檢測血清D-二聚體（DD）、脂蛋白（a）［Lp（a）］、超敏C 反應(yīng)蛋白（hsCRP），酶標(biāo)儀ELISA法檢測血清同型半胱氨酸（Hcy）、纖維蛋白原（FIB）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)數(shù)據(jù)采用例（%）表示，組間比較行χ2檢驗、校正χ2檢驗或Fisher 精確檢驗；等級資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計量數(shù)據(jù)若符合正態(tài)分布以-x±s表示，兩組間比較行兩獨立樣本t檢驗，若不符合正態(tài)分布用M（P25，P75）表示，兩組間比較行等級資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗；采用多因素Logistic逐步回歸分析AIS 患者非溶栓治療后END 的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析相關(guān)影響因素及聯(lián)合預(yù)測因子對END 的預(yù)測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AIS患者非溶栓治療后END發(fā)生情況 176例AIS 患者中，非溶栓治療后發(fā)生END 49 例，未發(fā)生END 127例。

2.2 AIS 患者非溶栓治療后發(fā)生END 的影響因素發(fā)生END患者中，男31例、女18例，年齡（61.90 ±11.48）歲，發(fā)病至入院時間（8.43 ± 3.32）h，吸煙27例、飲酒32例，合并高血壓35例、糖尿病19例、冠心病14 例、高脂血癥26 例、房顫9 例，既往卒中或TIA病史26 例，入院時NIHSS 評分10（6，12）分，收縮壓（150.61 ± 20.12）mmHg、舒張壓（84.71 ± 13.57）mmHg，發(fā)病前應(yīng)用過降壓藥23 例、抗凝藥9 例、抗血小板藥6 例、他汀類藥物14 例；未發(fā)生END 患者中，男76 例、女51 例，年齡（59.20 ± 10.86）歲，發(fā)病至入院時間（7.56 ± 3.08）h，吸煙57 例、飲酒67 例，合并高血壓79 例、糖尿病36 例、冠心病25 例、高脂血癥57 例、房顫19 例，既往卒中或TIA 病史53 例，入院時NIHSS 評分6（4，10）分，收縮壓（146.60 ±18.73）mmHg、舒張壓（82.64 ± 12.13）mmHg，發(fā)病前應(yīng)用過降壓藥70 例、抗凝藥37 例、抗血小板藥25 例、他汀類藥物47例。兩組性別、年齡、發(fā)病至入院時間、吸煙、飲酒、合并癥及既往史、血壓、發(fā)病前用藥情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；發(fā)生END 患者入院時NIHSS 評分高于未發(fā)生END 患者。發(fā)生與未發(fā)生END 患者的影像學(xué)資料比較見表1，發(fā)生END 患者責(zé)任血管狹窄程度≥70%所占比例、分水嶺梗死所占比例、腦微出血數(shù)目、病因?qū)W分型、OCSP分型、病灶橫斷面最大徑、頸動脈狹窄程度與無END者比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P均＜0.05）。

表1 AIS非溶栓治療后發(fā)生與未發(fā)生END患者的影像學(xué)資料比較［例（%）/M（P25，P75）］

兩組實驗室指標(biāo)比較見表2，發(fā)生END 患者的血清Hcy、DD、Lp（a）、hsCRP 水平高于未發(fā)生END患者（P均＜0.05）。以AIS 患者非溶栓治療后END發(fā)生情況作為因變量（未發(fā)生END=0，發(fā)生END=1），以責(zé)任血管狹窄程度（賦值：＜70%=1，≥70%=2）、分水嶺梗死（賦值：無=0，有=1）、頸動脈狹窄程度（賦值：輕度=1，中度=2，重度=3，完全閉塞=4）、入院時NIHSS 評分、血清Hcy、DD、Lp（a）、hsCRP 為協(xié)變量（設(shè)置病因?qū)W分型和OCSP 分型為啞變量）建立Logistic 回歸模型，同時為盡量避免各因素間可能存在的多重共線性對模型的影響，采用Logistic 逐步回歸分析法，結(jié)果顯示，責(zé)任血管狹窄程度度≥70%、分水嶺梗死、頸動脈狹窄、入院時NIHSS 評分、血清Hcy 和DD 水平是END 發(fā)生的危險因素（P均＜0.05），見表3。回歸方程為Logit（P）=-10.307+1.426×責(zé)任血管狹窄程度+1.252×分水嶺梗死+0.539×頸動脈狹窄程度+0.200×入院時NIHSS 評分+0.128×入院時Hcy+1.033×入院時DD。多重共線性診斷結(jié)果顯示，回歸方程中各協(xié)變量容忍度均＞0.1、VIF 均＜10、條件索引均＜30，且同一特征值下多個協(xié)變量方差比例均＜50%，表明所建立回歸模型中的各協(xié)變量間不存在共線性。擬合優(yōu)度檢驗示Hosmer-Lemeshowχ2=8.422，P=0.393，提示模型預(yù)測值與實際觀測值間無顯著性差異，表明模型擬合度及校準(zhǔn)能力較好。

表2 AIS非溶栓治療后發(fā)生與未發(fā)生END患者的實驗室指標(biāo)比較（± s）

表2 AIS非溶栓治療后發(fā)生與未發(fā)生END患者的實驗室指標(biāo)比較（± s）

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表3 AIS患者非溶栓治療后發(fā)生END危險因素的Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 相關(guān)危險因素及聯(lián)合預(yù)測因子對AIS 患者非溶栓治療后發(fā)生END 的預(yù)測效能 將上述危險因素擬合為聯(lián)合預(yù)測因子PRE_1，分別繪制單一危險因素及聯(lián)合預(yù)測因子PRE_1預(yù)測AIS患者非溶栓治療后END 發(fā)生的ROC 曲線，結(jié)果顯示，單一危險因素對END 的預(yù)測效能并不理想（AUC＜0.7），而聯(lián)合預(yù)測因子PRE_1 預(yù)測END 的AUC 為0.821，具有良好的臨床預(yù)測價值。見表4、圖1。

圖1 聯(lián)合預(yù)測因子預(yù)測AIS 患者非溶栓治療后END 的ROC 曲線

表4 相關(guān)危險因素及聯(lián)合預(yù)測因子對AIS患者非溶栓治療后發(fā)生END的預(yù)測效能

3 討論

END 是AIS 患者早期病情進(jìn)展的標(biāo)志之一，其致殘率、致死率均較高，嚴(yán)重影響AIS 的轉(zhuǎn)歸，已成為AIS 治療的難點［5］。目前，有關(guān)END 的發(fā)病機(jī)制及危險因素尚不十分明確，且缺乏較準(zhǔn)確、可靠的預(yù)測方法，給AIS 患者END 的防治造成了很大的困難［6］。因此，分析AIS 患者END 發(fā)生的危險因素，早期預(yù)測評估END 風(fēng)險并指導(dǎo)進(jìn)行早期防控，對改善AIS患者預(yù)后具有重要臨床意義。

影像學(xué)檢查指標(biāo)與AIS 患者END 發(fā)生密切相關(guān)。責(zé)任血管的嚴(yán)重病變可能增加END 風(fēng)險。郎豐龍等［7］報道，責(zé)任血管重度狹窄是急性腦梗死溶栓治療后END 發(fā)生的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示，責(zé)任血管狹窄程度≥70%也是非溶栓治療AIS患者END 發(fā)生的獨立危險因素，分析原因可能與責(zé)任血管嚴(yán)重狹窄、梗死核心體積大導(dǎo)致所支配區(qū)域的血流動力學(xué)改變，遠(yuǎn)端血流灌注不足，加之側(cè)支循環(huán)無法快速有效建立，側(cè)支循環(huán)代償功能降低，易進(jìn)一步導(dǎo)致缺血半暗帶腦組織壞死，從而加重早期神經(jīng)功能缺損有關(guān)［7-8］。分水嶺梗死主要在血管交接區(qū)域發(fā)生，屬于一種不穩(wěn)定的損傷狀態(tài)，是由血流動力學(xué)損傷或障礙所導(dǎo)致的特殊梗死，可表現(xiàn)為分水嶺區(qū)域持續(xù)性的供血不足［9］，加之分水嶺區(qū)域側(cè)支循環(huán)代償性較差，易引發(fā)缺血性損傷的持續(xù)加重，從而導(dǎo)致END 發(fā)生，尤其是組織深部的梗死更易發(fā)生END［10］。魏麗等［11］研究顯示，分水嶺梗死是靜脈溶栓治療后END 發(fā)生的獨立危險因素之一。本研究針對非溶栓治療的AIS 患者也得到了同樣的結(jié)論，進(jìn)一步說明分水嶺梗死與END 發(fā)生獨立相關(guān)，而不受治療手段的影響。頸動脈狹窄與AIS發(fā)生密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，中度及以上頸動脈狹窄常同時伴有機(jī)械性阻塞，導(dǎo)致腦供血不足，增加AIS 風(fēng)險［12］，而對于腦梗死患者常會導(dǎo)致遠(yuǎn)端梗死部位及非梗死部位血流灌注的進(jìn)一步減少，使供血較差血管支配的神經(jīng)功能缺損進(jìn)一步加重［13］，從而導(dǎo)致END。陳英道等［14］研究認(rèn)為，頸動脈狹窄程度≥50%的AIS 患者更易發(fā)生END。本研究結(jié)果顯示，較嚴(yán)重的頸動脈狹窄是非溶栓治療AIS 患者END 發(fā)生的獨立危險因素。Hcy 是一種氨基酸，高水平Hcy 能促使腦組織發(fā)生炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，并造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)其凋亡，最終導(dǎo)致腦組織細(xì)胞損傷；同時能促使脂質(zhì)成分在血管內(nèi)壁大量聚集而加速血管動脈粥樣硬化進(jìn)展，從而導(dǎo)致END 發(fā)生［15］。DD 是一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，能通過激活凝血因子促進(jìn)其與纖維蛋白結(jié)合，從而促進(jìn)血栓形成，其水平升高常提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)，可能加速AIS 患者神經(jīng)功能損傷進(jìn)程而導(dǎo)致END發(fā)生［16］。本研究結(jié)果顯示，入院時Hcy 和DD 水平是AIS 患者END 發(fā)生的獨立危險因素，其對END 具有一定的預(yù)測價值。另外，入院時NIHSS 評分作為評估腦卒中患者昏迷及神經(jīng)功能缺損程度的重要指標(biāo)，與AIS 患者病情進(jìn)展相關(guān)。而本研究結(jié)果也顯示，入院時較高的NIHSS 評分是AIS 患者非溶栓治療后END 發(fā)生的獨立危險因素。

本研究進(jìn)一步繪制ROC 曲線分析各危險因素及聯(lián)合預(yù)測因子對AIS患者非溶栓治療后END發(fā)生的預(yù)測效能，結(jié)果顯示，各單一危險因素對END 預(yù)測價值均較差（AUC＜0.7），而各危險因素的聯(lián)合預(yù)測因子的預(yù)測END 的AUC 達(dá)0.821，且約登指數(shù)、敏感度、準(zhǔn)確度均較單一危險因素預(yù)測有不同程度提升，表明基于END 各危險因素建立的聯(lián)合預(yù)測模型對AIS患者非溶栓治療后END發(fā)生具有良好的早期預(yù)測價值。

綜上所述，對于非溶栓治療的AIS 患者，責(zé)任血管狹窄程度≥70%、分水嶺梗死、較嚴(yán)重的頸動脈狹窄、較高的入院時NIHSS 評分及Hcy、DD 水平均會增加治療后END 發(fā)生風(fēng)險?；谏鲜鑫ｋU因素建立的Logistic 回歸模型對END 發(fā)生具有良好的預(yù)測價值，能為臨床用藥的及時調(diào)整提供參考。但由于本研究為單中心研究且樣本量較小，仍有待進(jìn)一步大樣本多中心研究加以證實并完善。