印明柱 葉卓淼 李鑫

作者單位：404000 重慶 重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院1中線（NUT）癌?？?，2臨床研究中心，3醫(yī)學(xué)病理中心

伴睪丸核蛋白（nuclear protein in testis，NUT）基因重排的中線癌（下文稱NUT 癌）為WHO 新分類腫瘤，目前在國內(nèi)外對該病的認(rèn)識程度較低。NUT癌發(fā)病率及易感因素未知，由于缺乏特異性的臨床及病理組織學(xué)特征，誤診率較高［1］，約70%的NUT 癌被誤診［2］。NUT 癌預(yù)后差，目前研究顯示其總生存期（overall survival，OS）不超過10個月［3-6］。由于NUT 癌發(fā)病部位不定、腫瘤進(jìn)展迅速、對機(jī)體功能和患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，以及總體生存率較低等因素，已嚴(yán)重威脅人類健康。中國抗癌協(xié)會腫瘤基因診斷專業(yè)委員會中線（NUT）癌基因診斷工作組及中國抗癌協(xié)會腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會完成了《中線（NUT）癌診斷與治療專家共識（2023 版）》［7］撰寫并在全國推廣。該共識主要包括NUT 癌流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病理組織學(xué)及免疫表型特征、分子機(jī)制及分子分型、診斷、治療及預(yù)后分析等八個部分，以期為臨床醫(yī)師提供NUT 癌診療指導(dǎo)意見，降低NUT 癌患者誤診率，提高治療效果和預(yù)后。歐洲兒科罕見腫瘤合作研究組（European Cooperative Study Group for Pediatric Rare Tumors，EXPeRT）于2023 年也制定了關(guān)于NUT 癌的專家共識。EXPeRT制定的專家共識證據(jù)等級根據(jù)美國傳染病學(xué)會-美國公共衛(wèi)生服務(wù)分級系統(tǒng)改編［8］。目前有關(guān)NUT 癌的研究較少，EXPeRT 的專家共識證據(jù)質(zhì)量不足（主要為Ⅳ級和Ⅴ級），其證據(jù)多來源于回顧性研究、病例報告和專家個人意見。筆者作為《中線（NUT）癌診斷與治療專家共識（2023版）》編寫參與者，為了讓更多同仁加深對NUT癌的認(rèn)識以及更好地理解本共識，本文從實(shí)踐應(yīng)用的角度對《中線（NUT）癌診斷與治療專家共識（2023版）》的推薦內(nèi)容進(jìn)行解讀并與EXPeRT制定的NUT癌專家共識進(jìn)行對比。

1 NUT癌的影像學(xué)表現(xiàn)

共識推薦NUT 癌影像學(xué)多表現(xiàn)為大腫塊合并區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無特異性，多為相應(yīng)解剖部位晚期腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)。NUT癌骨轉(zhuǎn)移多見，應(yīng)警惕初診合并廣泛骨轉(zhuǎn)移的患者。完善相應(yīng)位置的CT 增強(qiáng)/MRI 增強(qiáng)檢查并結(jié)合骨掃描或者PET-CT，有利于進(jìn)行分期及治療評估（證據(jù)級別：4 級；推薦等級：強(qiáng)推薦）。

解讀與本專家共識意見一致，EXPeRT 同樣認(rèn)為NUT 癌影像學(xué)結(jié)果（CT 或MRI）通常是非特異性的，可與如淋巴瘤或其他惡性實(shí)體瘤表現(xiàn)類似。CT、MRI、超聲、全身骨掃描和PET-CT 等放射學(xué)檢查對NUT癌定位診斷、臨床分期、治療反應(yīng)評估、隨訪監(jiān)測非常重要，必要時也可根據(jù)病灶累及解剖部位選擇相應(yīng)內(nèi)鏡等檢查。療效評估和隨訪均建議使用同一種影像學(xué)檢查手段，以保證可比性和準(zhǔn)確性。CT 因可全身掃描以及可重復(fù)性高等優(yōu)勢現(xiàn)在臨床中應(yīng)用較為廣泛，CT 是肺部病變最佳的成像方法，此外可通過CT 引導(dǎo)下穿刺協(xié)助診斷，是腫瘤定位診斷、分期和療效評估的重要手段之一。MRI軟組織分辨率高，不僅在肝臟、胰腺病變的定位診斷及判斷可切除性方面較CT 更具優(yōu)勢，而且MRI 發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度更高。對于甲狀腺和甲狀旁腺部位病變，超聲是首選的檢查方法。內(nèi)鏡檢查同樣對NUT 癌定位和診斷很重要，如NUT 癌位于支氣管或者肺組織時，可通過支氣管鏡或支氣管超聲內(nèi)鏡檢查獲得活檢標(biāo)本。

NUT癌初診時常伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此需要對初診患者進(jìn)行系統(tǒng)而廣泛的分期評估。EXPeRT建議除了進(jìn)行原發(fā)部位的CT/MRI 評估外，對可能存在轉(zhuǎn)移病灶，也應(yīng)考慮進(jìn)行胸部CT、FDG-PET/CT 檢查。根據(jù)患者的臨床癥狀，還可以考慮進(jìn)行腦部MRI、骨掃描、X 光片檢查，甚至進(jìn)行骨髓穿刺等有創(chuàng)性的組織活檢。本專家共識也建議根據(jù)NUT 癌累及部位選擇相應(yīng)的CT 增強(qiáng)/MRI 增強(qiáng)。然而，在考慮到NUT 癌進(jìn)展迅速、PET/CT 等檢查費(fèi)用高昂，定期復(fù)查對患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)巨大，尤其是在國內(nèi)醫(yī)療保險項(xiàng)目限制的情況下，建議在初診時通過胸腹盆平掃增強(qiáng)CT聯(lián)合骨掃描或PET/CT 來完善評估，必要時考慮有創(chuàng)性的檢查。

2 NUT癌的病理組織學(xué)及免疫表型特征

共識推薦除手術(shù)標(biāo)本外，NUT癌組織取樣可來源于內(nèi)窺鏡，抽吸及空芯針穿刺活檢。NUT癌組織學(xué)表現(xiàn)無特異性，部分可出現(xiàn)局灶性鱗狀分化伴突然角化，中性粒細(xì)胞浸潤。NUT免疫組織化學(xué)染色可呈彌漫性核斑點(diǎn)樣。NUT 癌免疫組織化學(xué)標(biāo)志物除NUT陽性外均不具有其他特異性（證據(jù)級別：4 級；推薦等級：強(qiáng)推薦）。如果通過上述方法仍未能確診，還可以通過血液行ctDNA 或高通量測序進(jìn)行補(bǔ)充診斷（證據(jù)級別：5級；推薦等級：強(qiáng)推薦）。

解讀由于NUT癌的罕見性及其非特異性表現(xiàn)，初次組織病理學(xué)檢查容易導(dǎo)致誤診［9］。EXPeRT 與本專家共識均認(rèn)為，由于NUT癌缺乏典型的形態(tài)學(xué)特征和非特異性的免疫表型特點(diǎn)，因此與其他腫瘤存在很大的重疊，容易誤診。

NUT癌在HE染色中最常表現(xiàn)為具有局灶性鱗狀分化的低分化或未分化癌，具有豐富經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生可以做出初步提示。通過內(nèi)窺鏡、細(xì)針抽吸、粗針空芯活檢所取得的組織樣本可能難以代表腫瘤的完整形態(tài)和結(jié)構(gòu)，無法識別突然角化等NUT組織學(xué)典型特征而增加診斷的難度［10］。此外，由于NUT 癌高度惡性及強(qiáng)侵襲性，病損切除或活檢后存在刺激腫瘤增長的風(fēng)險。NUT癌初診時大多已處于晚期，當(dāng)患者無法通過手術(shù)獲取腫瘤樣本時，除內(nèi)窺鏡、細(xì)針抽吸或粗針空芯活檢外，還可以考慮通過液體活檢樣本，如循環(huán)腫瘤DNA（circulating-tumor DNA，ctDNA）及高通量測序進(jìn)行補(bǔ)充診斷。

3 診斷

共識推薦NUT癌的臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)及常規(guī)IHC特征均不具有特異性，因此特異性NUT抗體進(jìn)行IHC 對NUT 癌的診斷顯得十分重要。對初診伴有快速進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的低分化癌尤其是小圓細(xì)胞腫瘤的患者建議積極考慮進(jìn)行NUT 免疫組織化學(xué)檢查（證據(jù)級別：4 級，推薦等級：強(qiáng)推薦）?？紤]加做高通量測序明確NUTM1融合伴侶類型（如BRD4、BRD3、NSD3等）（證據(jù)級別：5級，推薦等級：強(qiáng)推薦）。

解讀由于通過組織病理學(xué)對NUT癌診斷困難，EXPeRT 建議在存在低分化或未分化癌的情況下，無論患者的年齡或病史如何，都應(yīng)廣泛使用抗NUT 染色，NUT 免疫組織化學(xué)染色準(zhǔn)確度較高，是一種易于使用且迅速的NUT癌診斷手段，這與本專家共識的觀點(diǎn)大致一致。C52B1 抗體的核NUT 免疫組織化學(xué)染色陽性對NUT 癌的診斷具有100%的特異性和87%的敏感性［11］。盡管熒光原位雜交使用帶有NUTM1斷點(diǎn)15q14探針被認(rèn)為是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但有些NUTM1斷點(diǎn)通過該探針無法檢測出來［12］，因此可能會漏診NUT 癌。而通過高通量測序確定NUTM1融合伴侶及可用藥物靶點(diǎn)不僅可驗(yàn)證病理診斷、判斷疾病預(yù)后，還有利于NUT 癌患者后期藥物治療乃至聯(lián)合用藥多種選擇，然而目前因其高昂的價格尚難以成為患者的首選。因此，NUT癌免疫組織化學(xué)檢查目前在臨床中更廣泛地應(yīng)用于NUT癌的診斷。

目前研究顯示大多數(shù)NUTM1重排腫瘤在NUTM1和BRD家族成員之間存在融合，由于它們均表現(xiàn)出一定的鱗狀分化，因此被統(tǒng)稱為NUT癌，但NUTM1重排腫瘤的種類正在擴(kuò)大，越來越多新的NUTM1融合類型被發(fā)現(xiàn)，如MAD：：NUTM1、MXI1：：NUTM1、YAP1：：NUTM1，但這些新的融合基因表現(xiàn)與NUT 癌并不一致，更多的歸類于肉瘤等其他類型腫瘤中［13-14］。

EXPeRT共識認(rèn)為通過免疫組織化學(xué)染色或分子診斷證明NUTM1重排即可確診。但如果只依賴NUT陽性的免疫組織化學(xué)檢查或FISH，可能會錯誤地將某些NUTM1重排腫瘤診斷為NUT癌。一些研究顯示BET抑制劑對攜帶非BRD4依賴的基因融合患者的效果可能欠佳［10，15］。因此根據(jù)本專家共識，除了將NUT免疫組織化學(xué)染色作為相對廉價且敏感的NUTM1基因重排腫瘤篩查方法外，還建議積極考慮進(jìn)行高通量測序，以確定NUTM1 融合伴侶，確保準(zhǔn)確的診斷，而且也有助于判斷NUT 癌患者的預(yù)后和選擇后續(xù)藥物治療。

4 治療

4.1 共識推薦適宜手術(shù)的NUT 癌患者應(yīng)選擇根治性手術(shù)作為主要的治療手段，術(shù)后根據(jù)術(shù)前TNM分期、病理情況、手術(shù)切除情況（R0、R1、R2）及術(shù)后淋巴結(jié)陽性等因素決定后續(xù)是否行輔助治療（證據(jù)級別：3級；推薦等級：強(qiáng)推薦）。術(shù)前需經(jīng)專科醫(yī)師或MDT 評估是否行新輔助治療（證據(jù)級別：4級；推薦等級：強(qiáng)推薦）。

解讀NUT癌目前可發(fā)生于人體多個部位，最常見于肺、頭頸部、腎、胰腺等。不同部位因其特有的解剖結(jié)構(gòu)與器官功能，其相關(guān)部位來源腫瘤指南均不同。在實(shí)體瘤中，除某些癌種外，通常首先考慮采用根治性手術(shù)對病灶進(jìn)行完全切除。與本專家共識一致，EXPeRT 也認(rèn)為當(dāng)NUT 癌病灶較局限時，應(yīng)盡早嘗試完整手術(shù)切除，然后對原發(fā)腫瘤和受累淋巴結(jié)區(qū)域進(jìn)行放射治療。此外，EXPeRT 還認(rèn)為，鑒于NUT癌的罕見性以及由于NUT 癌廣泛侵犯周圍組織而導(dǎo)致的手術(shù)復(fù)雜性，需要多個手術(shù)團(tuán)隊(duì)共同協(xié)助。在頭頸部NUT癌中，即使淋巴結(jié)為N0，也可以考慮進(jìn)行系統(tǒng)性頸部清掃術(shù)。

對于不能直接手術(shù)切除的病灶，EXPeRT 與本專家共識一致，建議考慮先行新輔助治療，為手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會。然而，本專家共識考慮到目前缺乏NUT癌新輔助治療及術(shù)后輔助治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)，建議參考NUT癌原發(fā)部位其他類型腫瘤的指南，并根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行全面評估，以確定新輔助治療和術(shù)后輔助治療的具體方案。

4.2 共識推薦對具有高危因素如淋巴結(jié)陽性/非R0 切除及不宜手術(shù)的NUT 癌患者，治療前可經(jīng)?？漆t(yī)師或MDT 評估選擇以同期放化療或者序貫放化療為主的綜合治療，放射治療可參照其他相應(yīng)部位惡性腫瘤的靶區(qū)勾畫及放療劑量。（證據(jù)級別：3級；推薦等級：強(qiáng)推薦）。

解讀在大部分實(shí)體瘤中，對于不適宜行手術(shù)、非R0切除、淋巴結(jié)陽性或接受新輔助治療的患者，放療是其綜合治療的重要環(huán)節(jié)，EXPeRT 推薦在術(shù)后或不可手術(shù)NUT 癌患者中進(jìn)行放射治療。在EXPeRT共識中，放療劑量在50～70 Gy 之間，覆蓋任何受累淋巴結(jié)區(qū)域。單純放療時，原發(fā)病灶的照射劑量建議在65～70 Gy 之間，而選擇性淋巴結(jié)則給予50～54 Gy 的照射劑量。但目前尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)顯示NUT 癌患者能否從同步放化療或者單純放療中獲益，同步放化療中合適的藥物選擇也仍不明確。因此，本專家共識建議放療劑量及靶區(qū)范圍應(yīng)根據(jù)患者一般情況、腫瘤累及部位、腫瘤分期等并參照相應(yīng)部位局部晚期其他類型惡性腫瘤的放療劑量及靶區(qū)范圍。同期放化療期間所選的化療藥物同樣可參考相應(yīng)部位其他類型惡性腫瘤，可選鉑類等藥物。

4.3 共識推薦化療可以考慮基于蒽環(huán)類藥物、烷化劑以及鉑類為主的藥物并結(jié)合NUT 癌相應(yīng)部位其他類型惡性腫瘤化療方案選取化療藥物（證據(jù)級別：4 級；推薦等級：強(qiáng)推薦）。考慮行高通量測序獲取潛在敏感的個體化用藥方案（證據(jù)級別：5 級，推薦等級：推薦）。不可手術(shù)NUT 癌可考慮行誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療（同期放化療/單純放療）的綜合治療模式（證據(jù)級別：4 級；推薦等級：強(qiáng)推薦）。同期放化療或單純放療后根據(jù)患者綜合情況評估后續(xù)治療方案（證據(jù)級別：4 級；推薦等級：強(qiáng)推薦）。

解讀NUT癌通常對化療并不敏感，已有多種化療方案用于治療NUT 癌，但其化療反應(yīng)率僅為40%，且效果持續(xù)時間有限［16］。國外目前有報道采用Scandinavian Sarcoma Group IX Protocol（SSG IX）肉瘤方案取得一定療效［17-18］，EXPeRT 將其作為化療首選方案，放療后可行9～12 個周期輔助化療。但國內(nèi)部分病例使用后獲益并不顯著［19］，SSG IX 方案的有效性仍缺乏大規(guī)模數(shù)據(jù)證實(shí)，最佳化療方案目前尚未達(dá)成共識，因此本共識建議同步放化療、放療后輔助化療以及維持治療期間化療方案可參考相應(yīng)部位其他類型惡性腫瘤。若無有效可行的方案或腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)時，建議行高通量測序獲取潛在敏感的個體化用藥方案。化療需聯(lián)合其他治療模式才能使患者獲益最大［20］，僅依賴化療難以有效控制NUT癌進(jìn)展［15，21］。

4.4 共識推薦可考慮在適宜手術(shù)切除的NUT 癌患者術(shù)后輔助治療期間、不可切除NUT 癌患者放療、系統(tǒng)性全身治療期間同時聯(lián)合參加臨床試驗(yàn)，尤其是攜帶BRD4：：NUTM1融合基因的患者（證據(jù)級別：5 級；推薦等級：強(qiáng)推薦）。不適宜再次手術(shù)的術(shù)后復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者除完善高通量測序選擇合適的敏感藥物外，可積極考慮在放療、系統(tǒng)性全身治療期間參加臨床研究（證據(jù)級別：3 級；推薦等級：強(qiáng)推薦）。當(dāng)患者治療出現(xiàn)進(jìn)展后，積極完善高通量測序并根據(jù)結(jié)果選擇合適的藥物，可積極考慮參與相關(guān)臨床試驗(yàn)（證據(jù)級別：5級；推薦等級：強(qiáng)推薦）。

解讀NUT癌由NUT融合癌蛋白驅(qū)動，其中最常見的是BRD4，NUT 癌通常具有低至中等的腫瘤突變負(fù)荷［22］，其中BET 抑制劑可阻斷BRD4蛋白與染色質(zhì)的結(jié)合，抑制參與多個下游關(guān)鍵癌基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)NUT 癌細(xì)胞鱗狀分化并阻止細(xì)胞增殖［23］。在目前常規(guī)治療缺乏長期療效的背景下，BET或組蛋白去乙?；敢种苿╋@示出了令人期待的療效，有望成為NUT癌一線藥物選擇之一［24］。在BET 抑制劑臨床試驗(yàn)結(jié)果中，其腫瘤控制率為75%～87.5%，高于常規(guī)治療［25-27］。

EXPeRT與本共識意見中均指出單獨(dú)使用BET抑制劑或與化療或其他治療的組合具有潛在的臨床益處，BET抑制劑聯(lián)合其他治療可以考慮作為NUT癌的一線治療方案。目前尚無BET 抑制劑的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，但考慮到NUT癌進(jìn)展迅速和常規(guī)治療的有限效果，可積極考慮在放療、系統(tǒng)性全身治療期間積極參加相關(guān)臨床研究，單獨(dú)或聯(lián)合使用BET抑制劑等靶向藥物，盡可能改善患者預(yù)后。

5 小結(jié)

《中線（NUT）癌診斷與治療專家共識（2023版）》是我國首部針對NUT癌診療的專家共識，將有助于NUT癌更加個性化和精準(zhǔn)治療，將會進(jìn)一步改善患者預(yù)后，同時也可促進(jìn)NUT癌的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)研究，為治療NUT癌的新技術(shù)和新方法的研發(fā)提供更多的機(jī)會和可能，推動NUT 癌的治療和研究領(lǐng)域向前發(fā)展，并為NUT癌患者帶來更好的生存和更高的生活質(zhì)量。最后，期待開展更多的新藥臨床試驗(yàn)，以探索更為規(guī)范、有效的NUT癌診療方案，為NUT癌患者帶來新的希望。