蔡敏一，趙德強(qiáng)，于宏梅，汪蔚青

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200333）

急性缺血性腦卒中是全球最常見的死亡原因之一，也是長期殘疾的主要原因[1]。出血轉(zhuǎn)化是急性缺血性腦卒中后常見的一種并發(fā)癥，主要指患者梗死病灶和( 或) 周圍組織繼發(fā)性出血，在急性缺血性腦卒中并發(fā)癥中約占10% ～40%[2]。血清尿酸(UA) 源于嘌呤核苷酸的代謝分解。研究表明，UA 是一種內(nèi)源性循環(huán)抗氧化劑。研究支持高尿酸血癥可能是心腦血管疾病，特別是缺血性腦卒中不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素這一觀點(diǎn)[3-4]。有研究指出，急性缺血性腦卒中患者經(jīng)血管內(nèi)治療后血清UA 水平升高與癥狀性顱內(nèi)出血獨(dú)立相關(guān)[5]。也有研究認(rèn)為在急性缺血性腦卒中患者群體中，較高的血清UA 與較低的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[6]。目前，關(guān)于UA 對缺血性腦卒中后出血轉(zhuǎn)化的作用尚無統(tǒng)一定論。本研究旨在探討UA 與老年急性缺血性腦卒中后癥狀性出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性。

1 研究方法

1.1 研究人群

回顧性連續(xù)收集2021 年1 月1 日至2021 年12月31 日在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院干部科就診的老年急性缺血性腦卒中患者302 例，其中男性186例，女性116 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）急性缺血性腦卒中診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]；（3）患者或其親屬知情同意參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)合并腦出血者；（2）行溶栓或血管內(nèi)治療；（3）有嚴(yán)重的臟器疾病、腫瘤等病史；（4）合并有嚴(yán)重的精神疾病。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

收集研究對象的一般資料，包括年齡、性別、高血壓、高血脂、糖尿病、入院前有無抗凝藥物服用史、卒中史、冠心病史，入院時(shí)或入院后次日清晨檢測患者的血清UA、血小板計(jì)數(shù)、血糖、血壓水平?；颊呷朐簳r(shí)或入院后次日清晨抽取靜脈血3 mL, 3000 r/min離心10 min, 分離血清。采用循環(huán)酶法測定血清UA 濃度。出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation, HT) 是指急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke, AIS)后梗死區(qū)內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)性出血的現(xiàn)象。癥狀性出血轉(zhuǎn)化(symptom hemorrhagic transformation, sHT) 是指有臨床癥狀加重的出血轉(zhuǎn)化，判定標(biāo)準(zhǔn)為新增顱內(nèi)出血致使NIHSS 評分較入院時(shí)增加4 分以上[7]。將患者根據(jù)住院期間有無sHT 發(fā)生分為非sHT 組283 例、sHT 組19 例，根據(jù)UA 最佳截?cái)嘀捣譃楦遀A 組(UA ≥315.65 μmol/L)和低UA 組(UA ＜315.65 μmol/L)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均值± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間連續(xù)變量差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，使用卡方檢驗(yàn)分析組間差異，必要時(shí)使用Fishers 精確度檢驗(yàn)。采用logistic 回歸分析急性缺血性腦卒中sHT 的影響因素。采用ROC 曲線分析UA 對急性缺血性腦卒中sHT 的預(yù)測價(jià)值，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非sHT 組和sHT 組一般臨床資料對比

經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，sHT 組有入院前抗凝藥物服用史者的占比、NIHSS 評分、UA 水平均高于非sHT 組（P＜0.05）；兩組的性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、卒中史、冠心病史、血小板計(jì)數(shù)、血糖、血壓對比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 非sHT 組和sHT 組一般臨床資料對比

2.2 高UA 組與低UA 組一般臨床資料對比

高UA 組男性占比、有高血壓史者占比、有高脂血癥史者占比、發(fā)生sHT 者占比顯著高于低UA 組（P＜0.05），見表2。

表2 高UA 組與低UA 組一般臨床資料對比

2.3 logistic 回歸分析老年急性缺血性腦卒中sHT的影響因素

logistic 回歸分析顯示，在調(diào)整混雜因素后，NIHSS 評分、UA 仍與老年急性缺血性腦卒中sHT 獨(dú)立相關(guān)(P＜0.05)，見表3。

表3 logistic 回歸分析急性缺血性腦卒中患者sHT 的影響因素

2.4 UA 對老年急性缺血性腦卒中sHT 的預(yù)測價(jià)值

ROC 曲線（見圖1）提示UA 預(yù)測老年急性缺血性腦卒中sHT 曲線下面積為0.661(95% CI 0.551-0.71,P=0.019), 敏感度為84.2%，特異度為45.9%，約登指數(shù)提示最佳臨界值為315.65。

圖1 UA 對急性缺血性腦卒中sHT 的預(yù)測價(jià)值

3 討論

在本研究中， 老年急性缺血性腦卒中患者中有6.3% 在住院期間發(fā)生sHT。sHT 組患者的UA 水平明顯高于非sHT 組。多因素logistic 回歸分析顯示，在調(diào)整潛在混雜因素后，UA 是老年急性缺血性腦卒中患者sHT 的獨(dú)立危險(xiǎn)生物標(biāo)志物。

出血轉(zhuǎn)化是缺血性腦卒中后的常見后遺癥，也是引起患者病情惡化的原因之一。有多種機(jī)制可以引起出血轉(zhuǎn)化，多種炎癥因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)物穿過血腦屏障進(jìn)入顱內(nèi)可造成顱內(nèi)高炎性狀態(tài)和高氧化應(yīng)激，進(jìn)而增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。然而，UA 誘導(dǎo)sHT 的機(jī)制仍不完全清楚,UA 已被證明是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的原因，其中活性氧的產(chǎn)生起著重要作用。高濃度UA 誘導(dǎo)的線粒體氧自由基生成增加是由線粒體鈣超載引發(fā)的，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[8]。UA 已被證明可以通過激活轉(zhuǎn)化生長因子β1和NADPH 氧化酶來刺激ROS 的產(chǎn)生[9]。UA 水平的增加可能是黃嘌呤氧化酶活性上調(diào)的一個(gè)反映指標(biāo)，黃嘌呤氧化酶是人體中一個(gè)強(qiáng)大的氧自由基生成系統(tǒng)[10]?；钚匝?ROS) 積累的增加會促進(jìn)代謝和功能損害，炎癥激活[11]。過氧化氫是炎性血紅素過氧化物酶氧化UA 的產(chǎn)物。UA 可能會影響細(xì)胞功能，并具有促氧化和促炎作用[12]。

UA 常常被認(rèn)為是天然抗氧化劑，其由嘌呤代謝而來，可以清除人體內(nèi)約2/3 的自由基[13]。關(guān)于UA對缺血性腦卒中的作用尚無統(tǒng)一定論。既往的研究認(rèn)為UA 對缺血性腦卒中具有保護(hù)作用，急性缺血性腦卒中預(yù)后良好的患者具有更高的UA 水平[14]。UA 是否為缺血性腦卒中出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素頗具爭議，以往研究得出UA 水平升高對缺血性腦卒中溶栓后出血轉(zhuǎn)化具有保護(hù)作用[15-16]。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)急性原發(fā)性缺血性腦卒中患者入院時(shí)UA 水平與神經(jīng)功能缺損程度之間存在非線性關(guān)系，當(dāng)UA ＜372 μmol/L 時(shí)，與急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度呈負(fù)相關(guān)，而當(dāng)UA ≥372 μmol/L 時(shí)，UA 的保護(hù)作用消失[17]。但是，湯也[18]的研究證實(shí)UA 可能是缺血性腦卒中非再通治療患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

綜上，較高的NIHSS 評分和UA 水平是老年急性缺血性腦卒中患者sHT 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；高血壓與sHT 相關(guān)。本研究存在一定的局限性，回顧性收集單中心數(shù)據(jù)難以避免選擇性偏倚，且缺乏對血清UA 動(dòng)態(tài)水平變化的監(jiān)測。后續(xù)可納入多個(gè)卒中中心，增加樣本量，減少選擇性偏倚，動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清UA 水平變化，以進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論。