張慧慧，王 婷，石文靜，柏沛健，李 平?

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，安徽 合肥 230022 ；2.安徽醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)系，安徽合肥 230022）

卵巢癌（Ovarian Cancer，OC）是最常見的生殖器官惡性腫瘤之一，也是全球女性死亡的主要原因[1-3]，通常以預(yù)后不良和腫瘤侵襲性生長為特征。對于OC的標(biāo)準(zhǔn)治療，主要包括初次減瘤手術(shù)后進行鉑類化療，或新輔助化療后進行間隔減瘤手術(shù)和術(shù)后額外化療[4]。然而，大多數(shù)患者面臨著化療后鉑耐藥問題，預(yù)后很差。近年來隨著分子靶向藥物的研究發(fā)展和臨床應(yīng)用，晚期OC 的5 年生存率有了極大的改善，抗血管生成藥物是率先獲批用于治療OC 的靶向藥物。主要包括靶向VEGF/VEGFR 通路的藥物，如貝伐珠單抗等[5-6]，以及抑制血管生成的非VEGF/VEGFR 靶向藥物。而目前尚未有研究對于OC 的抗血管生成療效或預(yù)后及發(fā)展趨勢進行分析及統(tǒng)計。因此有必要對文獻進行完整的分析，為該領(lǐng)域的研究人員提供建議和啟發(fā)。

文獻計量學(xué)是一種新興工具，它使用統(tǒng)計方法和可視化來快速探索主題或領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)和趨勢，以識別相關(guān)節(jié)點并從大量信息中提取有用的信息。CiteSpace、VOSViewer 是目前最常用的文獻計量軟件程序[7]。在分析過程中，可以獲取作者、機構(gòu)、國家等合作網(wǎng)絡(luò)，關(guān)鍵詞等主題共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)及共被引網(wǎng)絡(luò)等。因此，可以通過文獻計量分析一個領(lǐng)域的發(fā)展趨勢。本文通過文獻計量學(xué)分析探究卵巢癌抗血管生成治療的研究熱點及趨勢，并預(yù)測未來的研究方向。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

文獻檢索時間為2023 年10 月22 日，所有文獻均從WOS 核心合集獲取。檢索主題是卵巢癌和抗血管生成，檢索方式為主題詞聯(lián)合自由詞。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

出版年份限定在2000—2023 年，僅包括文章和綜述，語言限制為英語。排除文獻類型為新聞、通知、會議摘要等相關(guān)文獻及重復(fù)文獻。符合這些標(biāo)準(zhǔn)的文章以“完整記錄和引用參考文獻”和“純文本”的形式下載并且被重命名為“download_txt”。

1.3 數(shù)據(jù)處理

我們使用 CiteSpace（版本 6.1.R6）、VOSviewer（版本 1.6.18）進行數(shù)據(jù)整理，使用 Excel 2021 分析發(fā)表文章數(shù)量的年度趨勢。 CiteSpace 是陳超美教授開發(fā)的文獻計量和可視化分析軟件，用以探索某一領(lǐng)域的研究趨勢并提取高引用爆發(fā)的關(guān)鍵詞等。具體參數(shù)設(shè)置如下：時間跨度2000—2023 年、每切片年數(shù)1，其他保持默認(rèn)。

2 結(jié)果

2.1 年發(fā)文量

我們利用Excel 2021 統(tǒng)計2000—2023 年每年發(fā)表的論文量，并繪制趨勢線。如圖1，在過去的20 年中，發(fā)表文章的發(fā)展經(jīng)歷了三個不同的階段:2000 年至2013 年是快速增長的階段，這表明OC 的抗血管生成治療越來越受到學(xué)者的關(guān)注，成為OC 治療的新關(guān)注點。2014 年至2019 年是處于波動的階段，這預(yù)示著可能有新的針對OC 靶點的出現(xiàn)。2020 年至今是增長緩慢但穩(wěn)定的階段，標(biāo)志著OC 抗血管治療的研究已趨于成熟。

圖1 每年發(fā)文量的趨勢圖

2.2 國家及機構(gòu)

通過VOSviewer 對發(fā)文量前十的國家進行了分析，如圖2A，美國在該領(lǐng)域發(fā)表的研究論文最多(n=618)，其引用量也居首位。其次是中國(n=501)和日本(n=139)。圖2B 表示發(fā)文量為10 篇及以上的國家之間的合作關(guān)系，節(jié)點越大表示發(fā)文量越多，連線越粗表明兩個國家合作發(fā)文的次數(shù)越多。值得注意的是，美國、韓國等國家表現(xiàn)出強有力的合作。圖2C 顯示發(fā)文量大于20 篇的機構(gòu)可視化，我們研究發(fā)現(xiàn)安德森癌癥中心與中國醫(yī)科大學(xué)和復(fù)旦大學(xué)都有合作關(guān)系。

圖2 對從事OC 抗血管生成相關(guān)研究的國家/ 地區(qū)和機構(gòu)的分析

2.3 作者

分析顯示，共有9648 名作者為OC 抗血管生成的領(lǐng)域做出了貢獻，其中120 名作者發(fā)表了5 篇或以上的論文，Sood, Anil K 發(fā)表的相關(guān)論文最多(36 篇)。如圖3，同一集群之間作者聯(lián)系緊密代表了不同作者之間研究主題一致，不同集群作者之間也有共節(jié)點，說明不同集群作者研究方向也有一定聯(lián)系性。

圖3 參與OC 抗血管生成研究的作者網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 關(guān)鍵詞

關(guān)鍵詞是文章研究的核心主旨。在文獻計量學(xué)中，關(guān)鍵詞能夠有效地反映某一特定領(lǐng)域的研究熱點方向、發(fā)展趨勢和前沿動態(tài)。我們對關(guān)鍵詞進行聚類分析，如圖4A，紅色簇即圖像左半邊代表卵巢癌生物學(xué)行為的主題。綠色簇即圖像右半邊則重點突出卵巢癌的治療方式。為了考察其發(fā)展演變過程和研究趨勢，我們使用 CiteSpace 軟件來尋找引用爆發(fā)的關(guān)鍵詞，以揭示藥物治療OC 領(lǐng)域的未來趨勢。如圖4B，2000 至 2008 年，主要研究OC 的病因及作用機制。2015 至 2023 年，出現(xiàn)了很多化療藥物應(yīng)用于臨床試驗，尤其注重患者生活質(zhì)量的提升。2021 至 2022 年，PARP 抑制劑、腫瘤微環(huán)境與免疫治療越來越受到關(guān)注，未來可能成為研究熱點。

圖4 OC 抗血管生成相關(guān)研究中的關(guān)鍵詞分析

3 討論

OC 抗血管生成的研究在過去的幾年中呈現(xiàn)出了顯著的增長趨勢。許多知名的學(xué)術(shù)機構(gòu)已經(jīng)發(fā)表了大量相關(guān)研究論文，這些論文反映了全球各地對于這個領(lǐng)域的關(guān)注和貢獻。值得一提的是，安德森癌癥中心在這個領(lǐng)域中的地位尤為重要。該機構(gòu)積極與世界各地的其他研究機構(gòu)進行合作，共同推動全球醫(yī)學(xué)的進步。

3.1 抗血管生成及其耐藥

近年來，國內(nèi)外有關(guān)OC 抗血管生成的臨床研究不斷涌現(xiàn)，涉及OC 的化療后維持、復(fù)發(fā)后治療等多個階段，貝伐珠單抗是一種人源化的抗血管內(nèi)皮生長因子的單抗，是美國批準(zhǔn)用于治療OC 的第一種靶向藥物[8]。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性上皮性O(shè)C 是近年來新爆發(fā)的研究熱點，涉及耐藥、分子機制及進一步治療的各個方面。我們對關(guān)鍵詞爆發(fā)進行分析，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)（recurrent）是最近新爆發(fā)的關(guān)鍵詞，爆發(fā)強度為7.82，從2020 年開始爆發(fā)，目前仍然保持著較高的熱度，這提示了血管靶向治療在OC 的治療中并沒有反映出顯著的生存獲益。仍然有大量的研究者進行著研究，目前相當(dāng)一部分OC 患者存在著高復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但遺憾的是其原因目前尚不清楚。我們對關(guān)鍵詞進行共現(xiàn)分析，由圖4A 可知缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）、缺氧（hypoxia）、增殖（proliferation）、轉(zhuǎn)移（metastasis）等高頻關(guān)鍵詞是研究熱點，可能與OC 抗血管生成耐藥相關(guān)。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成治療可引起腫瘤缺氧水平升高，從而導(dǎo)致HIF1A 水平升高，這會刺激或上調(diào)其他血管生成相關(guān)因子，導(dǎo)致腫瘤血管生成的恢復(fù)，并增加腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[9]。另有研究表明，微血管密度（microvessel density，MVD) 高表達的患者對血管內(nèi)皮生長因子抑制劑高度敏感，治療前微血管密度較高的患者，經(jīng)貝伐珠單抗治療后病理反應(yīng)的改善更加顯著[10]。因此MVD 的基礎(chǔ)表達可作為判斷貝伐珠單抗是否有效的標(biāo)志物。

3.2 PARP 抑制劑

多聚ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制劑是一類新型的OC 靶向治療藥物，可以顯著延長患者的無進展生存時間[11]。在我們研究的關(guān)鍵詞爆發(fā)檢測中，PARP 抑制劑2019 年開始出現(xiàn)，至2023 年仍有很高的研究熱度，爆發(fā)強度10.57，未來可能會持續(xù)下去。而對于未來的研究方向，應(yīng)該側(cè)重于尋找更有效的生物標(biāo)志物和評估方法，以精準(zhǔn)篩選出PARP 抑制劑獲益患者。

3.3 免疫治療及聯(lián)合用藥

免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療藥物及抗血管生成劑的多藥聯(lián)合方案在鉑耐藥復(fù)發(fā)性O(shè)C 患者治療中的療效也是研究的熱點方向。免疫療法與抗血管生成治療聯(lián)合應(yīng)用可以提高治療效果[12]，這些聯(lián)合療法預(yù)計可以克服耐藥機制，增強治療效果。聯(lián)合治療取得了巨大進步，但仍存在許多挑戰(zhàn)，如聯(lián)合用藥的最佳組合、劑量、順序和用藥時機等仍需進一步探討。

4 結(jié)論

據(jù)我們所知，這是第一次對OC 抗血管生成治療方面的研究進行全面定量的文獻計量學(xué)分析。本研究分析了24 年來關(guān)于OC 抗血管生成的研究趨勢，有助于有興趣的學(xué)者對該領(lǐng)域現(xiàn)有研究建立清晰的框架，了解其發(fā)展情況。其次，本研究對高頻關(guān)鍵詞進行聚類分析，有助于學(xué)者了解該領(lǐng)域的研究熱點（分子靶向及靶向免疫聯(lián)合治療等），可以為選題提供參考。我們的研究結(jié)果表明，目前與抗血管生成相關(guān)的研究主要集中在美國及中國。隨著OC 發(fā)病率的不斷上升，如何尋找有效的相關(guān)治療方式仍然是一個迫切需要解決的問題。隨著新藥物的不斷涌現(xiàn)，揭示抗血管生成抵抗的潛在機制、探索化療藥物與新型靶向藥物、免疫抑制劑如何有效組合，是未來OC 診療研究的關(guān)鍵。