郭敬，施偉生，孫高潔，李俊霞，李翠柳

2 型糖尿病是臨床上較為常見的一種全身代謝性疾病，其主要特征為慢性高血糖，臨床表現(xiàn)為多飲、多食、多尿及體重減輕。2 型糖尿病具有較多的并發(fā)癥，可累及全身各個(gè)器官，具有高發(fā)病率、高病死率和高致殘率的特點(diǎn)［1-2］。相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)［3］，我國(guó)約有1.14 億糖尿病患者，位居全球首位，2 型糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。因此，給予2 型糖尿病患者及時(shí)有效的治療至關(guān)重要。

二甲雙胍為口服降糖藥，其主要通過(guò)增加組織對(duì)胰島素的敏感性，抑制肝糖異生發(fā)揮降血糖作用。由于單用二甲雙胍治療的患者仍有部分未達(dá)到個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)，故臨床常建議使用二甲雙胍的同時(shí)給予其他藥物輔助治療［4-5］。司美格魯肽為新型長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑，其主要通過(guò)調(diào)節(jié)β細(xì)胞的增殖、再生和凋亡增強(qiáng)胰島素的分泌，同時(shí)還可模擬胰島素的效果以抑制胰高血糖素，進(jìn)而發(fā)揮降血糖作用［6］。目前，相關(guān)司美格魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2 型糖尿病患者的研究較少?；诖?，本研究旨在探討司美格魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2 型糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)率、心肌酶譜等的影響，以期為臨床治療2 型糖尿病患者提供數(shù)據(jù)支持。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年1～9 月某院收治的90 例2 型糖尿病患者作為研究對(duì)象，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法分為觀察組和對(duì)照組，每組45 例。觀察組：男性24 例，女性21 例；年齡35～73 歲，平均年齡（51.56±7.63）歲；病程1～7 年，平均病程（5.24±1.15）年；體重指數(shù)（body mass index，BMI）19.36～26.18kg/m2，平均BMI（23.84±2.52）kg/m2；合并高血壓者8 例，合并冠心病者5 例。對(duì)照組：男性19 例，女性26 例；年齡37～70 歲，平均年齡（50.44±7.30）歲；病程1～8 年，平均病程（5.56±1.24）年；BMI 20.07～27.15kg/m2，平均BMI（24.52±2.31）kg/m2；合并高血壓者6 例，合并冠心病者9 例。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 n=45，±s，n（%）

表1 兩組患者一般資料比較 n=45，±s，n（%）

BMI：體重指數(shù)

項(xiàng)目觀察組對(duì)照組t/χ2 值P 值性別1.1130.291男性24（53.33）19（42.22）女性21（46.67）26（57.78）平均年齡（歲）51.56±7.6350.44±7.300.7110.479平均病程（年）5.24±1.155.56±1.241.2690.208平均BMI（kg/m2）23.84±2.5224.52±2.311.3340.186合并基礎(chǔ)疾病高血壓8（17.78）6（13.33）0.3380.561冠心病5（11.11）9（20.00）1.3530.245

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》（2020 年版）［7］中診斷標(biāo)準(zhǔn)者。②年齡18～75 歲者。③近期未接受胰島素或口服降糖藥治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染性疾病者。②合并惡性腫瘤者。③合并心、肝、肺、腎、胃腸道等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。④對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.2 治療方法

所有患者均給予健康教育、飲食控制、運(yùn)動(dòng)等常規(guī)干預(yù)，對(duì)照組在常規(guī)干預(yù)基礎(chǔ)上口服鹽酸二甲雙胍片（迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103615，規(guī)格0.25g）0.5g，bid。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予司美格魯肽注射液[Novo Nordisk A/S，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20210015，規(guī)格1.34mg/ml，3ml（預(yù)填充注射筆）]，前4 周0.25mg，每周1 次；4 周后增至0.5mg，每周1 次。兩組患者均治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）血糖水平和血糖控制達(dá)標(biāo)率。分別于治療前后采用BS-330E 全自動(dòng)生化分析儀（邁瑞公司）檢測(cè)患者空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后2h 血糖（two hours postprandial blood glucose，2hPBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）。血糖控制達(dá)標(biāo)率（%）=血糖達(dá)標(biāo)病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。血糖達(dá)標(biāo)值：FBG≤6.1mmol/L，2hPBG＜7.8mmol/L。

（2）胰島素水平和胰島素抵抗。分別于治療前后采用CL-8000i 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（邁瑞公司）檢測(cè)患者空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、飯后1h胰島素（1-hour postprandial insulin，1hINS）。采用胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）評(píng)估胰島素抵抗。HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰島素水平/22.5，HOMA-IR＜2.69 表示正常，反之為異常。

（3）心肌酶譜指標(biāo)水平。分別于治療前后清晨空腹采集患者肘靜脈血8ml，使用KS50R 高性能高速冷凍離心機(jī)（湖北凱達(dá)科學(xué)儀器有限公司，r=13.5cm），以3500r/min（4℃）離心5min 后，取上清液。采用BS-330E全自動(dòng)生化分析儀（邁瑞公司）檢測(cè)患者血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）。

（4）血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平。分別于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清一氧化氮（nitric oxide，NO）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）。試劑盒購(gòu)自生工生物工程（上海）股份有限公司。

（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間惡心嘔吐、皮疹、低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者血糖水平比較

治療前，兩組患者FBG、2hPBG、HbA1c 水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者FBG、2hPBG、HbA1c 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者血糖水平比較 n=45，±s

表2 治療前后兩組患者血糖水平比較 n=45，±s

FBG：空腹血糖；2hPBG：餐后2h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；與同組治療前比較，a：P﹤0.05；與對(duì)照組比較，b：P﹤0.05。下同

FBG（mmol/L）2hPBG（mmol/L）HbA1c（%）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組10.19±1.476.82±1.00a12.87±2.489.65±0.97a8.51±1.237.23±0.75a觀察組10.05±1.535.78±0.72ab13.08±2.528.26±0.85ab8.40±1.116.29±0.53ab t 值0.4435.6620.3983.5570.4456.866 P 值0.6590.0000.6910.0010.6570.000組別

2.2 治療前后兩組患者血糖控制達(dá)標(biāo)率比較

治療前，兩組患者FBG、早餐2hPBG、午餐2hPBG 及晚餐2hPBG 達(dá)標(biāo)率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者FBG、早餐2hPBG、午餐2hPBG 及晚餐2hPBG 達(dá)標(biāo)率均升高（P＞0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者血糖控制達(dá)標(biāo)率比較 n=45，n（%）

2.3 治療前后兩組患者胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)比較

治療前，兩組患者FINS、1hINS、HOMA-IR水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者FINS、1hINS、HOMA-IR 均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后兩組患者胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)比較 n=45，±s

表4 治療前后兩組患者胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)比較 n=45，±s

FINS：空腹胰島素；1hINS：飯后1h 胰島素；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)

FINS（mU/L）1hINS（mU/L）HOMA-IR治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組19.60±2.6717.73±2.56a14.12±2.4611.00±1.90a4.62±1.163.68±0.96a觀察組19.19±2.6015.43±2.00ab14.54±2.889.49±1.62ab4.44±1.132.92±0.67ab t 值0.7384.7490.7444.0570.7464.355 P 值0.4630.0000.4590.0000.4580.000組別

2.4 治療前后兩組患者心肌酶譜指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者血清CK、CK-MB、LDH 水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CK、CK-MB、LDH 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表5）。

表5 治療前后兩組患者心肌酶譜指標(biāo)水平比較 n=45，±s

表5 治療前后兩組患者心肌酶譜指標(biāo)水平比較 n=45，±s

CK：肌酸激酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；LDH：乳酸脫氫酶

CK（mmol/L）CK-MB（mmol/L）LDH（IU/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組185.74±28.20 154.42±26.83a37.65±6.8424.76±6.57a 245.82±31.15 229.64±27.19a觀察組182.55±29.17 142.65±22.27ab37.11±7.1221.54±6.13ab 250.54±33.34 210.53±24.75ab t 值0.5272.2640.3672.4040.6943.487 P 值0.5990.0260.7150.0180.4900.001組別

2.5 治療前后兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者NO、ET-1 水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者NO 水平升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）；ET-1 水平降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表6）。

表6 治療前后兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 n=45，±s

表6 治療前后兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 n=45，±s

NO：一氧化氮；ET-1：內(nèi)皮素-1

NO（μmol/L）ET-1（pg/ml）治療前治療后治療前治療后對(duì)照組29.34±6.3033.47±6.82a71.64±5.8856.82±5.65a觀察組29.71±6.5437.52±7.12ab70.46±5.7250.64±5.11ab t 值0.2732.7540.9655.442 P 值0.7850.0070.3370.000組別

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表7）。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=45，n（%）

3 討論

2 型糖尿病為一種代謝性疾病，主要特點(diǎn)為持續(xù)性的血糖升高、胰島素抵抗和胰島功能分泌損傷，此外2 型糖尿病患者還伴有血糖、血脂、蛋白質(zhì)等代謝紊亂，嚴(yán)重影響了患者的生命安全［8］。二甲雙胍為一種常用的降糖藥，可延緩胃腸道對(duì)葡萄糖的攝入，抑制肝糖異生，從而使糖原和脂肪的合成速度增加，并降低血糖水平［9］。然而，有些患者僅使用二甲雙胍的治療效果不佳，尤其是低灌注水平的患者，還可能會(huì)導(dǎo)致腎功能損傷［10-11］。司美格魯肽為一種新型長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑，相較于同類藥物，其具有較長(zhǎng)的半衰期（約達(dá)7 天）；此外其類似于大分子蛋白代謝，無(wú)需特定的代謝器官，而是在組織中廣泛代謝，因此不會(huì)影響患者的肝腎功能［12］。血糖達(dá)標(biāo)率可影響糖尿病各種并發(fā)癥，故提高血糖達(dá)標(biāo)率是治療糖尿病亟待解決的重點(diǎn)內(nèi)容［13］。本研究中，經(jīng)治療后觀察組FBG、早餐2hPBG、午餐2hPBG、晚餐2hPBG 達(dá)標(biāo)率均高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者FBG、2hPBG、HbA1c 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示相較于單獨(dú)使用二甲雙胍，司美格魯肽聯(lián)合二甲雙胍可有效提高患者的血糖控制達(dá)標(biāo)率。推測(cè)其原因?yàn)樗久栏耵旊穆?lián)合二甲雙胍可發(fā)揮協(xié)同增效的作用，因此患者血糖控制的效果更佳。

胰島素抵抗貫穿2 型糖尿病的整個(gè)過(guò)程，指胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性降低，進(jìn)而使機(jī)體代償性分泌過(guò)多的胰島素來(lái)維持血糖穩(wěn)定［14］。FINS、1hINS 有助于了解胰島β 細(xì)胞的功能狀態(tài)，協(xié)助確定后續(xù)的治療方案，其值越高表示機(jī)體胰島素抵抗越嚴(yán)重。本研究中，兩組患者FINS、1hINS、HOMA-IR 均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示司美格魯肽聯(lián)合二甲雙胍較單獨(dú)使用二甲雙胍可有效改善患者胰島素抵抗和胰島素水平。萬(wàn)幼云等［15］研究顯示，胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑聯(lián)合二甲雙胍治療2 型糖尿病患者可有效改善患者HOMA-IR 和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)，這與本研究結(jié)果相符。糖尿病心肌病屬于糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，在正常生理狀態(tài)下，心肌酶譜指標(biāo)水平在外周血的含量極低，但當(dāng)心肌細(xì)胞出現(xiàn)損傷時(shí)則會(huì)被釋放進(jìn)入血液。相關(guān)研究顯示［16-17］，CK、CK-MB、LDH與糖尿病血管病變程度呈正相關(guān)。此外，有研究顯示［18］，司美格魯肽對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用與降糖、改善胰島素抵抗、抗炎及氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞以及其他作用有關(guān)。本研究中，治療后兩組患者血清CK、CK-MB、LDH 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示司美格魯肽聯(lián)合二甲雙胍較單獨(dú)使用二甲雙胍可有效降低心肌酶譜指標(biāo)水平、減輕心肌損傷。作為一種氣體信號(hào)分子，NO 可清除自由基，抑制血小板和中性粒細(xì)胞黏附聚集以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。劉愛茹等［19］研究提示，高血糖會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮活性氧自由基的生成增加，內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)下調(diào)，使NO 生物利用度降低，從而引起內(nèi)皮功能障礙。ET-1 可引起血管收縮，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞分裂和增生，進(jìn)而參與糖尿病心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展。唐靜怡等［20］的研究顯示，通過(guò)改善糖尿病患者的內(nèi)皮功能可有效延緩患者出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥的進(jìn)程。本研究中，治療后兩組患者NO 水平升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）；ET-1 水平降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示司美格魯肽聯(lián)合二甲雙胍較單獨(dú)使用二甲雙胍可有效調(diào)節(jié)患者的血管內(nèi)皮功能。陶婭等［21］研究指出，給予糖尿病腎病患者胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑可有效控制患者血糖水平，保護(hù)血管內(nèi)皮并抑制內(nèi)皮縮血管因子的釋放，與本研究結(jié)果相符。分析原因可能與胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑具有抗炎、增加心肌葡萄糖攝取、改善缺血性損傷及內(nèi)皮功能、增強(qiáng)血管舒張、抑制平滑肌增生的作用有關(guān)［22］。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示司美格魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2 型糖尿病患者未明顯增加不良反應(yīng)，安全性較高。本研究也存在一定的局限性，如納入樣本較少，且為單中心研究，未來(lái)將進(jìn)一步開展大樣本量、多中心的研究加以論證。

綜上所述，司美格魯肽聯(lián)合二甲雙胍可有效提高2 型糖尿病患者的血糖控制達(dá)標(biāo)率，改善胰島素抵抗和胰島素水平，降低心肌酶譜指標(biāo)水平，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，且安全性較高。