袁建暉 謝彤

【摘要】 目的：探究子宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）治療后接種二價(jià)人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的有效性。方法：回顧性分析2019年1月—2020年12月于江西省婦幼保健院行子宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）或子宮頸冷刀錐切術(shù)（CKC）的77例子宮頸HSIL患者的臨床資料，均建議術(shù)后1周開(kāi)始根據(jù)接種程序進(jìn)行二價(jià)HPV疫苗的接種，并按自愿接種原則將患者分為接種組（n=32）、未接種組（n=45）。比較兩組子宮頸HSIL復(fù)發(fā)率，分析子宮頸HSIL復(fù)發(fā)及HPV持續(xù)陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素。結(jié)果：接種組復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為3.13%，未接種組復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率為17.78%，兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。復(fù)發(fā)組子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL） Ⅲ級(jí)、手術(shù)切緣陽(yáng)性、未疫苗接種、腺體受累、陰道鏡印象不充分及HPV16/18陽(yáng)性占比均高于無(wú)復(fù)發(fā)組（P<0.05）；兩組年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、手術(shù)方式比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，SIL Ⅲ級(jí)、手術(shù)切緣陽(yáng)性、陰道鏡印象不充分、HPV16/18陽(yáng)性、未接種疫苗均是子宮頸HSIL復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。持續(xù)感染組手術(shù)切緣陽(yáng)性、病變點(diǎn)數(shù)≥3、HPV16/18陽(yáng)性占比均高于轉(zhuǎn)陰組（P<0.05）；兩組孕次、產(chǎn)次、絕經(jīng)狀態(tài)、錐切標(biāo)本厚度及疫苗接種占比比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。病變點(diǎn)數(shù)≥3、HPV16/18陽(yáng)性均是影響子宮頸HSIL治療后HPV持續(xù)陽(yáng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論：接種二價(jià)HPV疫苗的子宮頸HSIL患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，未接種二價(jià)HPV疫苗可作為子宮頸HSIL治療后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】 子宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變 二價(jià)HPV疫苗 復(fù)發(fā) HPV持續(xù)陽(yáng)性

Study on the Efficacy of Bivalence HPV Vaccine Inoculation after Cervical HSIL Treatment/YUAN Jianhui， XIE Tong. //Medical Innovation of China， 2023， 20（34）： 135-139

[Abstract] Objective： To explore the efficacy of bivalence human papilloma viru （HPV） vaccine inoculation after cervical high-grade squamous intraepithelial lesion （HSIL） treatment. Method： The clinical data of 77 patients with cervical HSIL who underwent loop electrosurgical excision procedure （LEEP） of cervix or cold knife conization （CKC） of cervix in Jiangxi Maternal and Child Health Hospital from January 2019 to December 2020 were retrospectively analyzed. All of them were recommended to inoculated bivalence HPV vaccine according to the inoculation schedule from 1 week after surgery. According to the principle of voluntary inoculation， the patients were divided into inoculated group （n=32） and uninoculated group （n=45）. The relapse rate of cervical HSIL was compared between the two groups， and the risk factors of cervical HSIL relapse and HPV persistent positive were analyzed. Result： 1 case recurred in the inoculated group， with a relapse rate of 3.13%， and 8 cases recurred in the uninoculated group ， with a relapse rate of 17.78%. There was significant difference in relapse rate between the two groups （P<0.05）. The proportions of cervical squamous intraepithelial lesion （SIL） Ⅲ grade， positive surgical incisal edge， no vaccine inoculation， glandular involvement， inadequate colposcopic impression and HPV16/18 positive in inoculated group were higher than those in uninoculated group （P<0.05）. There were no significant differences in age， menopausal status and surgical methods between the two groups （P>0.05）. logistic regression model analysis showed that SIL Ⅲ grade， positive surgical incisal edge， inadequate colposcopic impression， HPV16/18 positive and no vaccine inoculation were all independent risk factors for cervical HSIL relapse （P<0.05）. The proportions of positive surgical incisal edge， lesion number ≥3 and HPV16/18 positive in persistent infection group were higher than those in negative conversion group （P<0.05）， there were no significant differences in gravidity， parity， menopausal status， conization specimen thickness and vaccine inoculation between the two groups （P>0.05）. The lesion number ≥3 and HPV16/18 positive were independent risk factors for persistent positive HPV after cervical HSIL treatment （P<0.05）. Conclusion： The relapse risk of patients with cervical HSIL inoculated with bivalence HPV vaccine is significantly reduced， and non-inoculation HPV vaccine can be used as an independent risk factor for relapse after cervical HSIL treatment.

[Key words] Cervical high-grade squamous intraepithelial lesion Bivalence HPV vaccine Relapse HPV persistent positive

First-author's address： Jiangxi Maternal and Child Health Hospital， Nanchang 330006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.030

子宮頸癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)生率及死亡率均呈現(xiàn)出明顯增加的趨勢(shì)^[1]。目前已有研究表明，高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papilloma viru，HR-HPV）持續(xù)感染可導(dǎo)致子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（cervical squamous intraepithelial lesion，SIL）Ⅱ、Ⅲ級(jí)的發(fā)生比例顯著增加，是子宮頸癌發(fā)生及進(jìn)展的必要條件^[2]。性接觸是HPV的主要傳播途徑，此外還有密切接觸、間接接觸及母嬰傳播等^[3]。約90%的子宮頸癌和HPV感染相關(guān)，其對(duì)子宮頸癌的歸因危險(xiǎn)度百分比可達(dá)100%，而感染HPV后的死亡風(fēng)險(xiǎn)大都是由于宮頸癌所致^[4]。HPV感染性在不同區(qū)域、不同人群及不同級(jí)別的子宮頸病變中均有所不同，然而隨著子宮頸病變嚴(yán)重程度的增加，HPV16/18比例明顯升高，世界范圍內(nèi)約70%的子宮頸癌和HPV16/18相關(guān)^[5]。故預(yù)防HPV感染，特別是針對(duì)HPV16/18的有效預(yù)防及清除是降低子宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要環(huán)節(jié)。HPV疫苗的問(wèn)世為防治子宮頸癌提供了有效的途徑，該疫苗成為世界范圍內(nèi)首個(gè)用于預(yù)防腫瘤的疫苗，亦是人類首次試圖通過(guò)疫苗接種殺滅病毒感染相關(guān)的腫瘤疫苗^[6]。近年來(lái)，有研究針對(duì)HPV疫苗對(duì)已感染HR-HPV或因HR-HPV感染引起的子宮頸疾病是否具有保護(hù)作用進(jìn)行了探究，然而目前關(guān)于該方面的報(bào)道研究較少。基于上述背景，本研究旨在對(duì)子宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）治療后接種二價(jià)HPV疫苗的有效性進(jìn)行探究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月—2020年12月江西省婦幼保健院收治的77例子宮頸HSIL患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）通過(guò)病理組織學(xué)診斷為子宮頸HSIL；（2）SIL分級(jí)為Ⅱ、Ⅲ級(jí)；（3）年齡20～45歲；（4）行子宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）或子宮頸冷刀錐切術(shù)（cold knife conization，CKC）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心肝腎功能不全；（2）有惡性腫瘤、自身免疫性疾病；（3）凝血功能異常；（4）合并生殖系統(tǒng)疾病；（5）失訪。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

（1）77例患者均于本院進(jìn)行子宮頸LEEP或CKC，建議術(shù)后1周開(kāi)始根據(jù)接種程序進(jìn)行二價(jià)HPV疫苗的接種，并對(duì)患者進(jìn)行為期1年的隨訪。（2）收集患者的住院病歷資料，包括年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、產(chǎn)次、SIL分級(jí)、病變點(diǎn)數(shù)、手術(shù)方式、手術(shù)切緣狀態(tài)、陰道鏡印象、HR-HPV感染情況等資料。病變點(diǎn)數(shù)，即病變的范圍，高級(jí)別子宮頸病變常表現(xiàn)為多點(diǎn)病變，陰道鏡活檢后提示SIL的個(gè)數(shù)。陰道鏡印象不充分：指陰道鏡檢查不充分（子宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)為Ⅲ型，未能充分暴露宮頸鱗狀上皮及柱狀上皮移行帶）。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）術(shù)后1年對(duì)比二價(jià)HPV疫苗接種組與未接種組子宮頸HSIL復(fù)發(fā)率。（2）分析子宮頸HSIL復(fù)發(fā)的影響因素。（3）分析HPV持續(xù)陽(yáng)性（≥6個(gè)月）的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較用χ²檢驗(yàn)；以logistic多元回歸模型分析獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 接種組與未接種組子宮頸HSIL復(fù)發(fā)率對(duì)比

按二價(jià)HPV疫苗自愿接種原則將患者分為接種組（n=32）、未接種組（n=45）。接種組復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為3.13%，未接種組復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率為17.78%，兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=3.890，P=0.049）。

2.2 子宮頸HSIL復(fù)發(fā)的單因素分析

復(fù)發(fā)組SIL Ⅲ級(jí)、手術(shù)切緣陽(yáng)性、疫苗接種、腺體受累、陰道鏡印象不充分及HPV16/18陽(yáng)性占比均高于無(wú)復(fù)發(fā)組（P<0.05）；兩組年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、手術(shù)方式比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 子宮頸HSIL復(fù)發(fā)的影響因素分析

logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，SIL Ⅲ級(jí)、手術(shù)切緣陽(yáng)性、陰道鏡印象不充分、HPV16/18陽(yáng)性、未接種疫苗均是子宮頸HSIL復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見(jiàn)表2、3。

2.4 影響子宮頸HSIL治療后HPV持續(xù)陽(yáng)性的單因素分析

持續(xù)感染組手術(shù)切緣陽(yáng)性、病變點(diǎn)數(shù)≥3、HPV16/18陽(yáng)性占比均高于轉(zhuǎn)陰組（P<0.05）；兩組孕次、產(chǎn)次、絕經(jīng)狀態(tài)、錐切標(biāo)本厚度及疫苗接種占比比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 子宮頸HSIL治療后HPV持續(xù)陽(yáng)性的影響因素分析

以HPV持續(xù)陽(yáng)性為應(yīng)變量，賦值如下：手術(shù)切緣狀態(tài)（陽(yáng)性=1，陰性=0）、病變點(diǎn)數(shù)（≥3=1，<3=0）、HPV感染（其他HPV亞型陽(yáng)性=0，HPV16/18陽(yáng)性=1。病變點(diǎn)數(shù)≥3和HPV16/18陽(yáng)性均是影響子宮頸HSIL治療后HPV持續(xù)陽(yáng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

HSIL是和子宮頸浸潤(rùn)癌有關(guān)的一組癌前病變，其病變程度及病灶范圍決定了進(jìn)展至子宮頸癌的可能性^[6]。若在HSIL時(shí)期予以積極有效的治療措施，則可達(dá)到有效預(yù)防子宮頸癌的目的。研究顯示，子宮頸錐切術(shù)在高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變治療當(dāng)中發(fā)揮了重要的作用，其可保留女性生育能力，已廣泛應(yīng)用于臨床^[7-8]。然而該手術(shù)無(wú)法完全切除病灶，仍有30%～40%的患者術(shù)后存在病灶殘留，這可導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加^[9]。HR-HPV持續(xù)感染是誘發(fā)SIL和子宮頸浸潤(rùn)癌的重要因素，而HPV疫苗的接種可明顯降低子宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，2020年西班牙一項(xiàng)研究顯示，接種HPV疫苗可顯著降低病變持續(xù)及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)^[10]。但HPV疫苗作為手術(shù)切除后的預(yù)防輔助治療手段是否還能發(fā)揮一定的作用？有研究顯示，通過(guò)子宮頸錐切術(shù)治療后，低水平HPV感染或潛在HPV再激活等均可導(dǎo)致SIL病變復(fù)發(fā)，最終進(jìn)展至子宮頸浸潤(rùn)癌，因此患者術(shù)后接種預(yù)防性的HPV疫苗，可防止HPV再感染，有利于降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)^[11]。

基于此，本研究對(duì)臨床現(xiàn)有的32例接種二價(jià)HPV疫苗及45例未接種二價(jià)HPV疫苗患者臨床資料進(jìn)行了分析，并進(jìn)一步探究影響子宮頸HSIL復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，接種組子宮頸HSIL復(fù)發(fā)率（3.13%）較未接種組SIL（17.78%）顯著更低（P<0.05），logistic回歸模型結(jié)果顯示，SILⅢ級(jí)、手術(shù)切緣陽(yáng)性、陰道鏡印象不充分、HPV16/18陽(yáng)性、未接種疫苗均是子宮頸HSIL治療后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與陳見(jiàn)美等^[11]研究結(jié)果基本一致。HPV可發(fā)揮致癌作用，尤其是HR-HPV持續(xù)感染，是宮頸組織癌變的直接啟動(dòng)因素^[12]。手術(shù)切緣陽(yáng)性已被證實(shí)是復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素，故在進(jìn)行子宮頸錐切術(shù)治療的過(guò)程中需要合理設(shè)計(jì)手術(shù)的范圍，有利于減少切緣陽(yáng)性率，進(jìn)而降低復(fù)發(fā)率^[7，13]。陰道鏡印象不充分，患者的子宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)就無(wú)法充分暴露于視野，F(xiàn)otopoulou等^[14]研究顯示，陰道鏡印象不充分可作為復(fù)發(fā)的高危因素。研究已證實(shí)，在大部分的高級(jí)別癌前病變及子宮頸癌中均可發(fā)現(xiàn)HR-HPV感染，而有效的錐切術(shù)可消除HPV DNA，此外HPV DNA幾乎不會(huì)出現(xiàn)于SIL周圍正常鱗狀上皮內(nèi)^[15-16]。

logistic風(fēng)險(xiǎn)回歸模型結(jié)果顯示，病變點(diǎn)數(shù)≥3、HPV16/18陽(yáng)性均是影響子宮頸HSIL治療后HPV持續(xù)陽(yáng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有報(bào)道顯示，子宮頸病變象限累及3、4個(gè)的患者，其術(shù)后SIL殘留風(fēng)險(xiǎn)較累及1、2個(gè)的患者顯著升高^[17]。病變點(diǎn)數(shù)≥3，提示患者病變范圍廣泛，浸潤(rùn)程度比較深，導(dǎo)致錐切難度增加，更容易引發(fā)切緣陽(yáng)性，故而HPV持續(xù)陽(yáng)性可能性更大^[18]。HR-HPV持續(xù)感染是導(dǎo)致子宮頸病變的關(guān)鍵因素，而不同類型的HPV致病作用和清除效果亦存在明顯的差異，其中HPV16/18是最主要的致癌亞型，其轉(zhuǎn)陰相對(duì)其他較為困難，故而更可能持續(xù)陽(yáng)性^[19-20]。

綜上所述，接種二價(jià)HPV疫苗的子宮頸HSIL患者復(fù)發(fā)率明顯降低，未接種二價(jià)HPV疫苗可作為子宮頸HSIL治療后SIL復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而本研究納入的樣本量較少，且未來(lái)接種二價(jià)HPV疫苗的人群會(huì)逐漸增多，故對(duì)于接種二價(jià)HPV疫苗后患者效果還需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2023-08-31） （本文編輯：陳韻）

*基金項(xiàng)目：江西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（20202BBGL73067）

①江西省婦幼保健院 江西 南昌 330006

通信作者：謝彤