罕見病，又稱“孤兒病”，以發(fā)病率低、診斷難、可用藥物少為主要特點(diǎn)。2021年9月11日，《中國罕見病定義研究報(bào)告2021》在上海發(fā)布，首次提出“中國罕見病定義”，即應(yīng)將“新生兒發(fā)病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數(shù)小于14萬的疾病”列入罕見病。

近些年，隨著基因診斷與治療的發(fā)展，針對脊髓性肌萎縮癥（SMA）患兒的管理取到了巨大的進(jìn)步。SMA是《第一批罕見病目錄》收錄的121種疾病之一，因?yàn)榕c兒童健康關(guān)系密切，備受關(guān)注。在上期文章（《兒童脊髓性肌肉萎縮癥的治療藥—諾西那生鈉》，2023年9月刊）中，我們詳細(xì)介紹了SMA的第一種治療藥物諾西那生鈉；本期，我們聊聊另一種治療藥物—利司撲蘭，看看它都有哪些與眾不同的特點(diǎn)。

問題一：什么是脊髓性肌萎縮癥？

脊髓性肌萎縮癥是由于脊髓前角及α運(yùn)動神經(jīng)元退化變性，導(dǎo)致肢體及軀干發(fā)生進(jìn)行性、對稱性肌無力和肌肉萎縮的一種常染色體隱性遺傳病。該病在歐美國家的發(fā)病率約為1/100000，位居2歲以下兒童致死性遺傳病首位。

脊髓性肌萎縮癥中，最常見的是由5號染色體上的SMN1基因純和缺失引起。因此，該類患者只能通過“雙胞胎”SMN2基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，但僅有一小部分（15%）SMN2基因可以轉(zhuǎn)錄出完整的SMN蛋白。所以，當(dāng)患者SMN1基因缺失時(shí)，只能通過SMN2基因表達(dá)少量蛋白保持神經(jīng)元活性，維持生命所需。研究發(fā)現(xiàn)，SMN2基因拷貝數(shù)越多，患者癥狀越輕，生存周期也越長。

目前，根據(jù)發(fā)病年齡、獲得的運(yùn)動功能及病情進(jìn)展速度，臨床上常將脊髓性肌萎縮癥分為4型（表1），讀者朋友可以簡單了解。

問題二：利司撲蘭是什么藥？

脊髓性肌萎縮癥的疾病本質(zhì)是神經(jīng)元流失，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元功能喪失。因此，藥物治療也應(yīng)由此入手：2016年，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，第一款基因修飾治療藥物諾西那生鈉上市；2020年，美國FDA又批準(zhǔn)了第一個(gè)選擇性口服靶向小分子藥物利司撲蘭上市。

在中國，隨著社會對罕見病重視程度的日益增長及《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》的頒布，我們再次加深了對基因治療的認(rèn)識，積極引入“孤兒藥”。2021年6月，利司撲蘭正式在中國上市，是首款治療脊髓性肌萎縮癥的終生性口服基因治療藥物，適用于2月以上的脊髓性肌萎縮癥患者。2023年1月18日，利司撲蘭通過國家醫(yī)保談判，這進(jìn)一步減輕了罕見病患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

問題三：利司撲蘭和諾西那生鈉有何區(qū)別？

從藥物研發(fā)的角度來說，諾西那生鈉上市略早于利司撲蘭，具有更多的用藥經(jīng)驗(yàn)與臨床數(shù)據(jù)。諾西那生鈉是一種反義寡核苷酸（ASO），可提高SMN2信使核糖核酸（mRNA）轉(zhuǎn)錄本中外顯子7的納入以及全長SMN蛋白的產(chǎn)生。但是，由于本藥分子量較大，無法穿透血腦屏障，只能選擇鞘內(nèi)給藥；而且，本藥半衰期很長，需要分別于第0天、第14天、第28天和第63天負(fù)荷給藥，之后每4個(gè)月給藥一次，常見的不良反應(yīng)也多與給藥途徑有關(guān)，如給藥后腰痛、繼發(fā)的感染等。

利司撲蘭則不同，它是一種小分子口服藥物，口服即可透過血腦屏障分布于中樞與外周之中，作用機(jī)制也與前者有區(qū)別，它主要針對SMN2前體mRNA中的兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合（內(nèi)含子7的5'ss和外顯子7中的ESE2）促進(jìn)生成功能性的SMN蛋白。簡單來說，利司撲蘭根據(jù)體重在家給藥，無需鞘內(nèi)給藥，可以減少患者來院次數(shù)，降低院內(nèi)感染和腰穿感染的風(fēng)險(xiǎn)。但需要指出的是，由于利司撲蘭需要口服給藥，對家長的要求也較高，需要嚴(yán)格掌握給藥劑量、儲存條件，對患兒的依從性也有較高的要求；常見不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、皮疹等。

因此，二者各有優(yōu)勢，安全性和有效性方面，目前也沒有完全的臨床研究對比，需要個(gè)體化地選擇藥物。

問題四：利司撲蘭的療效和安全性如何？

截至目前，圍繞利司撲蘭共進(jìn)行了四項(xiàng)國際多中心研究，包括FIREFISH研究、SUNFISH研究、JEWELFISH研究和RAINBOWFISH研究。這些研究覆蓋各個(gè)年齡段和各個(gè)分型的患兒和成年人，以及用藥過程中的各種不良反應(yīng)。結(jié)果顯示：無論是療效還是安全性，患者均得到了不同程度的收益，且未見嚴(yán)重的不良事件。

問題五：用藥過程中需要注意什么？

（1）利司撲蘭給藥前，一般先由醫(yī)生評價(jià)患兒基本情況后配置成溶液，以供家長使用。本藥可經(jīng)口給藥或胃管內(nèi)給藥，按照醫(yī)生醫(yī)囑劑量給予，每日1次（本品自帶兩種注射器：6 mL注射器，提供1～6 ml劑量使用；12 mL注射器，提供給6 mL以上使用），建議飯后固定時(shí)間服用，減少胃腸道反應(yīng)。

（2）藥液被抽入口服注射器后，務(wù)必在5分鐘內(nèi)使用完畢。用藥后，應(yīng)飲用不少于20 mL水，以保證藥液全部進(jìn)入胃腸道。

（3）對于漏服，如果發(fā)現(xiàn)時(shí)距離正常服藥時(shí)間不到6小時(shí)，可進(jìn)行補(bǔ)服；如果超過6小時(shí)，則跳過該劑量。任何時(shí)候都不得加倍服用以及額外使用。如果嘔吐，無論何時(shí)都不應(yīng)補(bǔ)服。

（4）用藥過程中最常見的不良反應(yīng)為皮疹、頭痛、發(fā)熱、腹瀉等，也有部分患兒出現(xiàn)惡心嘔吐、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)疼痛。如果出現(xiàn)大面積皮疹、舌頭腫脹、呼吸困難等，需要立即就醫(yī)。

（5）本品口味較好，需放置于患兒接觸不到的地方，以免誤食。配置后的藥液應(yīng)置于冰箱中冷藏（2～8℃），不得冷凍。64天后，如藥液仍有剩余，請直接丟棄。

張益志，首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部藥師，神經(jīng)內(nèi)科臨床藥師，藥物治療管理藥師，藥學(xué)部質(zhì)量管理組成員。多次參與所（院）級課題，參與申報(bào)2023年市屬醫(yī)院高質(zhì)量發(fā)展改革創(chuàng)新舉措項(xiàng)目。致力于小兒神經(jīng)內(nèi)科相關(guān)疾病藥物治療、抗感染藥物治療、血藥濃度解讀、藥事管理等。