孫黎,吳安妮,董雨微,肖正軍

作者單位： 830054 烏魯木齊市,新疆維吾爾藥業(yè)有限責任公司(孫黎、吳安妮、董雨微)

448000 湖北省荊門市第二人民醫(yī)院(肖正軍)

病毒性肝炎是肝炎病毒感染引起肝臟病變的傳染性疾病,是黃疸的常見病因,發(fā)病原因為肝炎病毒損傷肝細胞,引起肝臟炎性反應及組織病變,影響肝臟攝取、轉(zhuǎn)運等功能,導致膽紅素代謝障礙,血液循環(huán)系統(tǒng)中膽紅素水平高于正常,從而發(fā)生黃疸。長時間膽紅素升高會進一步加重肝臟損傷,從而增加肝纖維化風險,因此盡快退黃對促進肝細胞恢復十分重要。目前治療黃疸型病毒性肝炎的方法較多,如保肝、退黃、改善肝臟微循環(huán)等,但尚缺乏特效的治療藥物[1]。黃疸型病毒性肝炎屬中醫(yī)“黃疸病”范疇,寒、濕、熱、瘀、疫毒、氣滯等為其主要致病因素,其中以濕為主[2]。治療方法有解表、清熱、瀉下、和解、通腑等多種,但均需辨證論治[3]。國醫(yī)大師周仲瑛認為黃疸機制復雜,即使同樣是濕熱,也有熱重于濕和濕重于熱差別,治療上需區(qū)別對待[4]。目前市面上的中藥制劑多數(shù)處方復雜,藥材組成較多,有效成分不明確,工業(yè)化生產(chǎn)和質(zhì)量控制方面難以保證,肝臟是藥物在機體代謝的主要器官之一,藥材較多的藥物可能會增加肝臟負擔[5]。清熱卡森顆粒是僅由菊苣地上部分全草制成的國藥準字單方制劑,據(jù)最新的2020版的中國藥典記載,菊苣具有清肝利膽的功效,可用于治療濕熱黃疸,基礎研究證實,毛菊苣水提物對異硫氰酸-1-萘酯(ANT)導致的黃疸性肝炎小鼠模型有保肝降酶的作用[6]。但目前尚無清熱卡森顆粒用于黃疸的臨床研究報道。本研究觀察清熱卡森顆粒治療黃疸型病毒性肝炎的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年9月—2021年1月荊門市第二人民醫(yī)院收治的黃疸型病毒性肝炎患者72例,按照隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組,每組36例。試驗組男24例,女12例;年齡40～62(50.86±5.95)歲;乙肝病毒感染32例,甲肝病毒感染1例,丙肝病毒感染2例,戊肝病毒感染1例;病情程度：輕度35例,中度1例。對照組男24例,女12例,年齡40～63(49±5.51)歲;乙肝病毒感染33例,甲肝病毒感染1例,丙肝病毒感染1例,戊肝病毒感染1例;病情程度：輕度36例。2組性別、年齡、基礎病毒感染分布情況等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審核批準,患者或家屬對本研究內(nèi)容了解并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)年齡18～70歲;(2)臨床診斷符合2000年西安全國病毒性肝炎及肝病學術(shù)會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》關于急性黃疸型肝炎或慢性肝炎診斷標準,并符合甲型或乙型或丙型或戊型肝炎病原學診斷標準;(3)血清總膽紅素<342 μmol/L;(4)治療前2周內(nèi)未行其他與本病治療有關的藥物及治療措施。排除標準：(1)中毒性肝炎(包括藥物性、酒精性);自身免疫性肝炎;肝內(nèi)外阻塞性黃疸;肝衰竭;失代償期肝硬化者;(2)超過1種以上肝炎病毒混合感染者或合并其他非嗜肝病毒感染者;(3)有嚴重心、腦、腎、血管疾病、甲亢、腫瘤和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神病患者;(4)妊娠或意向妊娠及哺乳期婦女;(5)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬锍煞诌^敏者。

1.3 治療方法 2組均給予常規(guī)西藥治療,包括甘草酸二銨腸溶膠囊、還原型谷胱甘肽片等。在此基礎上,試驗組給予清熱卡森顆粒(新疆維吾爾有限責任公司生產(chǎn))6 g口服,每天3次;對照組給予健肝樂顆粒(武漢康樂藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))15 g口服,每天2次。2組療程均為4周。

1.4 觀察指標與方法 比較2組退黃療效,治療前后血清總膽紅素、直接膽紅素水平、臨床癥狀積分及不良反應。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》2002版擬定相關癥狀和體征的評分標準,按無、輕、中、重分別記為0、1、2、3分,觀察癥狀體征包括目色黃、小便色黃、食欲不振、惡心嘔吐、脅肋疼痛、口干口苦等。

1.5 退黃療效評價標準[7]顯效：治療后總膽紅素水平降至正常;有效：總膽紅素水平下降≥50%;無效：總膽紅素水平下降<50%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 退黃療效比較 試驗組總有效率為100.00%,對照組總有效率為91.67%,經(jīng)非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(U=4.000,P=1.000),見表1。

表1 對照組與試驗組退黃療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后血清總膽紅素及直接膽紅素水平比較 治療前,2組血清總膽紅素及直接膽紅素水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2周、4周后,2組血清總膽紅素及直接膽紅素水平均低于治療前,且試驗組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 對照組與試驗組治療前后血清總膽紅素及直接膽紅素水平比較

2.3 治療前后癥狀積分比較 治療前,2組癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2周、4周后,2組癥狀積分均低于治療前,且試驗組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01),見表3。

表3 對照組與試驗組治療前后癥狀積分比較分)

2.4 不良反應比較 2組均未出現(xiàn)不良反應。

3 討 論

近年來,由于疫苗、藥物的影響,加上人們生活水平及健康觀念的逐步提高,病毒性肝炎發(fā)病率呈逐年下降的趨勢,但目前仍有較多的患病群體,據(jù)國家公共衛(wèi)生科學數(shù)據(jù)中心公布的數(shù)據(jù),2018年各類肝炎的發(fā)病人數(shù)約128萬,其中,乙型病毒性肝炎的發(fā)病人數(shù)約100萬,仍是病毒性肝炎最大的患病群體,因此,本研究納入的受試者大多數(shù)為乙型肝炎病毒感染者。而病毒性肝炎引起肝臟嚴重損害,可引起黃疸。相關流行病學調(diào)查研究顯示,病毒性肝炎在引起黃疸的疾病中排名靠前,僅次于藥物性肝損傷,是引起黃疸的較常見原因[8]。臨床實踐中臨床指標類似的患者也可能存在不同的病因,預后也有較大的差別,相關的診斷和治療思路也不盡相同,因此本研究著重觀察病毒性肝炎引起的黃疸。

黃疸是由于血清中總膽紅素升高(>17.1 mol/L)導致皮膚、黏膜和鞏膜發(fā)黃的癥狀和體征,多種疾病可引起黃疸。黃疸有多種分類方法,按照病因可分為溶血性黃疸、肝細胞性黃疸、膽汁淤積性黃疸和先天性非溶血性黃疸,按膽紅素性質(zhì)可分為以直接膽紅素增高為主的黃疸和非直接膽紅素增高為主的黃疸。病毒性肝炎引起的黃疸主要為肝細胞性黃疸和膽汁淤積性黃疸,膽汁淤積性黃疸直接膽紅素明顯增加,非直接膽紅素輕度增加;肝細胞性黃疸直接膽紅素中度增加,非直接膽紅素中度增加,本研究除觀察清熱卡森顆粒對總膽紅素的影響,也觀察了清熱卡森顆粒對直接膽紅素的影響。

黃疸型病毒性肝炎發(fā)病機制較復雜,尚無特效的治療藥物,采用傳統(tǒng)治療可緩解部分癥狀,但仍有部分患者療效欠佳,中醫(yī)藥在改善癥狀方面有一定的優(yōu)勢,如食欲不振、口干口苦等,本研究觀察了清熱卡森顆粒對相關癥狀改善的效果。中成藥的安全性研究較缺乏,不良反應多為尚不明確,本研究觀察了清熱卡森顆粒用藥期間的安全性。

清熱卡森顆粒是由菊苣制成的單方制劑,藥食同源,據(jù)《中國民族藥志》記載,菊苣微苦,性涼,具有清熱解毒,利水消腫的功效。黃疸中醫(yī)古稱為“黃癉”,黃疸病名最初記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,經(jīng)過一系列的發(fā)展,在元朝《衛(wèi)生寶鑒·發(fā)黃》中首次將黃疸分為陽黃和陰黃,是黃疸中醫(yī)辨證論治體系系統(tǒng)化的開端,意義較大[9]。古代醫(yī)家認為黃疸的病位在脾胃,現(xiàn)代多認為在肝膽,尚無統(tǒng)一認識。常見病因有4種：(1)外感濕熱疫毒,脾胃運化失常,濕熱交蒸于肝膽;(2)脾胃損傷,運化失司,濕濁化熱;(3)脾胃虛寒,濕從寒化;(4)其他病繼發(fā)[10]。廣東省中醫(yī)院的池曉玲教授結(jié)合古代先賢的思想和現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展,提出黃疸的病因為肝脾不調(diào),濕瘀為患,治法以調(diào)和肝脾,祛濕為主[11]。文獻研究顯示,治療黃疸的方劑配伍中,利水滲濕藥排在第一[10]。段艷芬等[12]通過網(wǎng)絡藥理學和分子對接探討了清熱卡森顆粒治療腎性水腫的潛在分子機制,結(jié)果顯示,清熱卡森顆?？赡芡ㄟ^GFR、KDR、MAPK3、IGF1R、AKT1、GSK3B等靶點干預腎性水腫,這為清熱卡森顆粒的利水作用提供了前期基礎。西醫(yī)將黃疸出現(xiàn)的原因主要歸結(jié)為4個方面：(1)膽紅素生成過多;(2)膽紅素攝取障礙;(3)肝內(nèi)膽汁淤積;(4)肝內(nèi)外膽管阻塞。治療上有避免膽紅素再形成、阻止膽紅素的腸肝循環(huán)、加速膽紅素排出及促進膽汁排泄等方法。研究顯示,菊苣中含有的香豆素類化合物秦皮乙素和菊苣倍半萜內(nèi)酯成分有明顯保肝、抗肝毒性的作用[13]。菊苣中的菊苣酸也有抗肝損傷的作用,可改善肝臟相關的炎性反應。菊苣中還含有菊苣多糖,菊苣多糖可增加雙歧桿菌數(shù)量,改善腸道微生態(tài),刺激結(jié)腸的蠕動,具有一定的促排泄作用。因此,這也從西醫(yī)角度解釋了清熱卡森顆粒用于黃疸型病毒性肝炎的可能依據(jù)。健肝樂顆粒組方出自東漢張仲景經(jīng)典名方芍藥甘草湯,組方較簡單,僅含甘草、芍藥兩味藥材,具有護肝、消退黃疸的作用[14],故選為陽性對照。本研究觀察了清熱卡森顆粒治療病毒性肝炎合并輕中度黃疸的療效,結(jié)果顯示,清熱卡森顆粒降膽紅素的效果優(yōu)于健肝樂顆粒,除對總膽紅素有較好的降低效果外,對直接膽紅素的療效也較好,治療2周后的效果優(yōu)于健肝樂顆粒。但清熱卡森顆粒退黃療效與健肝樂顆粒相比,差別未達到統(tǒng)計學意義,可能跟樣本量較小有關。兩藥均可改善受試者相關癥狀,但清熱卡森顆粒的效果優(yōu)于健肝樂顆粒,觀察期間未見不良反應,說明清熱卡森顆粒的安全性良好。本研究尚存在很多局限,未采用金標準雙盲雙模擬的研究方式,樣本量較小,病毒性肝炎除乙型病毒性肝炎外,清熱卡森顆粒組還有少量甲、丙、戊肝,對結(jié)果也會產(chǎn)生一定的影響。本研究人群基本為輕度黃疸患者,因此清熱卡森顆粒對于中度或者重度黃疸的效果尚不能確定。且本研究為單中心研究,研究質(zhì)量不如多中心研究,研究的指標較單一,并未進行清熱卡森顆粒治療病毒性肝炎合并黃疸機制的探討。本研究對象是維吾爾民族藥,為中成藥的一個分支,但未結(jié)合中醫(yī)進行辨證論治,無法發(fā)揮藥物的最佳效果,也無法確定最合適的人群。本研究為首篇報道清熱卡森顆粒治療病毒性肝炎合并黃疸的研究,研究基礎較薄弱,作用機制尚不清楚,尚無法確定清熱卡森顆粒對于藥物性肝損傷及其他各種原因?qū)е碌狞S疸的治療效果,值得后續(xù)進一步研究。

綜上所述,清熱卡森顆粒治療黃疸型病毒性肝炎有良好的退黃效果,可明顯改善患者臨床癥狀體征,效果優(yōu)于健肝樂顆粒,且安全性良好,值得推廣使用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。