王林娣

作者單位： 364000 福建省龍巖市,龍巖市第二醫(yī)院感染科

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒持續(xù)感染所致的慢性肝臟疾病,具有傳染性的特點,患者早期癥狀較輕,可表現(xiàn)為乏力、納差等,隨著疾病加重,出現(xiàn)肝硬化、腹水等,甚至發(fā)生肝功能嚴重損傷,危及患者生命安全[1]。臨床針對此類初治患者常建議優(yōu)先選擇替諾福韋酯等核苷(酸)類似物,一定程度上減少耐藥的發(fā)生,但長期應(yīng)用需警惕腎功能不全、低磷性骨病等[2]。吳雄飛等[3]研究發(fā)現(xiàn),聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合替諾福韋酯治療對改善患者病情具有積極意義。聚乙二醇干擾素α-2b具有廣譜抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用,與替諾福韋酯聯(lián)合有望進一步增強療效,從而控制病情進展[4]。但目前臨床關(guān)于兩者聯(lián)合治療的研究較少。本研究觀察聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床效果及對肝纖維化代謝指標的影響,為臨床治療慢性乙型肝炎患者提供參考依據(jù),報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1—12月龍巖市第二醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者108例,根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組,每組54例。觀察組男33例,女21例;年齡18～57(37.59±6.58)歲;病程1～7(4.06±1.03)年。對照組男31例,女23例;年齡18～60(39.02±7.05)歲;病程1～7(4.07±1.01)年。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 選擇標準 納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[5]中疾病診斷標準;未合并其他類型肝病;患者知曉研究內(nèi)容自愿參與。排除標準：伴有精神疾病患者;嚴重心肺腎功能不全者;惡性腫瘤患者;對本研究相關(guān)藥物存在過敏反應(yīng)或禁忌證者;同時參與其他研究,或不合作、不能配合者。

1.3 治療方法 對照組給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(成都倍特藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))300 mg空腹口服或與食物同服,每天1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以聚乙二醇干擾素α-2b注射液(廈門特寶生物工程股份有限公司生產(chǎn))180 μg皮下注射,每周1次。2組均堅持用藥1年。

1.4 觀察指標與方法 (1)膠原代謝指標：治療前與治療1年后分別采集患者空腹肘靜脈血,離心處理,分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、組織蛋白酶S(CatS)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-2(TIMP-2);(2)血清殼多糖酶3樣蛋白1(YKL-40)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)：治療前與治療1年后分別采集肘靜脈血,離心,取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測;(3)血清肝纖維化指標：采用放射免疫分析法檢測透明質(zhì)酸(HA),采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測層粘連蛋白(LN),采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ);(4)乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎病毒的脫氧核糖核酸(HBV-DNA)轉(zhuǎn)陰率：治療1年后采集患者空腹肘靜脈血,離心處理,分離血清,采用電化學(xué)發(fā)光法檢測HBeAg,采用熒光定量PCR法檢測HBV-DNA;(5)不良反應(yīng)：包括關(guān)節(jié)肌肉酸痛、頭痛、發(fā)熱等。

2 結(jié) 果

2.1 膠原代謝指標比較 治療前,2組TGF-β1、CatS、TIMP-1及TIMP-2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療1年后,2組TGF-β1、CatS、TIMP-1及TIMP-2水平較治療前降低,且觀察組低于對照組(P均<0.01),見表1。

表1 對照組與觀察組治療前后膠原代謝指標比較

2.2 YKL-40、MMP-2及MMP-9水平比較 治療前,2組YKL-40、MMP-2及MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療1年后,2組YKL-40、MMP-2及MMP-9水平較治療前降低,且觀察組低于對照組(P均<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后YKL-40、MMP-2及MMP-9水平比較

2.3 血清肝纖維化指標比較 治療前,2組HA、LN、Ⅳ-C及PC-Ⅲ水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療1年后,2組HA、LN、Ⅳ-C及PC-Ⅲ水平較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后血清肝纖維化指標比較

2.4 HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為74.07%、70.37%,高于對照組的53.70%、51.85%(χ2=4.856/3.896,P=0.028/0.048),見表4。

2.5 不良反應(yīng)比較 觀察組與對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(48.15% vs. 31.48%,χ2=3.130,P=0.077),見表5。

表5 對照組與觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,乙型肝炎病毒感染呈世界性流行。慢性乙型肝炎為最常見類型,可通過母嬰傳播、醫(yī)源性傳播、性傳播等途徑增加感染風(fēng)險,繼而引發(fā)肝功能衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌等并發(fā)癥,對患者生命健康構(gòu)成嚴重威脅,其發(fā)病率和病死率均較高[6]。目前,臨床常采用替諾福韋酯等核苷(酸)類似物治療,雖可獲得一定療效,但經(jīng)臨床實踐發(fā)現(xiàn),其單一應(yīng)用具有一定局限性,難以達到理想治療效果[7]。而聚乙二醇干擾素α-2b作為新型干擾素類制劑,不僅抗病毒效果優(yōu)于普通干擾素-α,還具有作用持續(xù)時間長等優(yōu)勢,故臨床應(yīng)用愈加廣泛;但其與替諾福韋酯的聯(lián)合應(yīng)用效果有待進一步分析。

李驍[8]的研究指出,聚乙二醇干擾素α-2b和替諾福韋酯聯(lián)合治療有益于對抗肝纖維化。本研究結(jié)果顯示,治療1年后,觀察組膠原代謝指標與YKL-40、MMP-2、MMP-9水平和血清肝纖維化指標均低于對照組。肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵步驟,也是影響慢性肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié);當(dāng)慢性乙型肝炎患者的肝臟長期處于慢性炎性刺激狀態(tài)下,會加劇肝纖維化進展。CatS可降解細胞內(nèi)外正常蛋白質(zhì),MMP-2與MMP-9均可促進細胞外基質(zhì)降解,TGF-β1可促進膠原等細胞外基質(zhì)形成,促進肝纖維化進程,增加YKL-40、TIMP-1及TIMP-2的表達。HA可作為肝纖維化的非侵入性標記物;LN水平可隨著肝纖維化加劇而增高;Ⅳ-C為肝纖維化早期標志之一;PC-Ⅲ可反映肝纖維合成狀況和炎癥活動性。聚乙二醇干擾素α-2b與替諾福韋酯聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用,進一步實現(xiàn)對乙型肝炎病毒復(fù)制的長期抑制,從而減輕肝細胞炎性壞死,減少肝臟纖維組織增生,減緩對肝功能的損害,最大限度減少肝功能衰竭、肝硬化失代償?shù)炔l(fā)癥的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示,治療1年后,觀察組HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組。HBeAg水平增高提示乙型肝炎病毒復(fù)制活躍,HBV-DNA水平也會隨之提升,說明病毒載量高,傳染性強。替諾福韋酯中活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可抑制乙型肝炎病毒逆轉(zhuǎn)錄酶,從而有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制[9]。聚乙二醇干擾素α-2b可抑制感染細胞內(nèi)乙型肝炎病毒復(fù)制,并抑制其增殖[10]。兩者結(jié)合可有效避免或減少乙型肝炎病毒復(fù)制,調(diào)節(jié)HBeAg水平,促使HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。與吳英英等[11]研究結(jié)果相符。

本研究中,觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,說明聯(lián)合用藥并未明顯增加藥物不良反應(yīng),安全性尚可。分析原因與所選研究對象個體差異性、樣本量少等因素有關(guān)。替諾福韋酯可提高耐藥患者的病毒學(xué)應(yīng)答率,并能通過長期、穩(wěn)定的病毒抑制作用改善肝臟組織學(xué);聚乙二醇干擾素α-2b適用范圍廣,可在保障治療效果的同時減少復(fù)發(fā)、病毒耐藥變異的可能性。

綜上所述,聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎可有效改善膠原代謝指標,降低YKL-40、MMP-2及MMP-9水平表達,延緩肝纖維化進展,促使HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰,且聯(lián)合用藥未明顯增加藥物不良反應(yīng)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。