董玲玲,夏笛,張理濤

帶狀皰疹,中醫(yī)又稱蛇串瘡,是由水痘—帶狀皰疹病毒(VZV)感染所致,是皮膚科常見病之一,除有皮損外,還伴有不同程度神經(jīng)性疼痛[1-2]。全球帶狀皰疹的年發(fā)病率為(3～5)/1 000,亞太地區(qū)年發(fā)病率為(3～10)/1 000,呈逐年遞增趨勢[3]。帶狀皰疹的病因及發(fā)病機制較明確,根據(jù)典型臨床表現(xiàn)及實驗室檢查可以診斷[3]。目前臨床常用的抗病毒藥物有阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、磷鉀酸鈉等,近年來溴夫定的應用逐漸增多。本研究對溴夫定治療帶狀皰疹的有效性與安全性行Meta分析,為臨床治療帶狀皰疹提供更佳的方案。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、CBM、PubMed、Embase、Web of Science(WOS)、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫,時間從建庫至2021年11月,語種不限。采用主題詞和自由詞構(gòu)建檢索策略。英文檢索詞：herpes zoster、zona、zoster、shingles、brivudine、(E)-5-(2-bromovinyl)-2′-deoxyuridine、Zostex。中文檢索詞：帶狀皰疹、纏腰火丹、蛇竄瘡、蛇形瘡、火帶瘡、火丹瘡、蛇纏瘡、火赤瘡、帶狀瘡疹、帶狀性皰疹,蜘蛛瘡、蛇串瘡、溴夫定、左代等加減,分別組合進行檢索。

1.2 納入標準 (1)有明確的診斷標準及出處;(2)試驗設(shè)計為隨機對照試驗(RCTs);(3)文章中有明確的納入與排除標準;(4)研究對象無性別、種族、國籍、病程、發(fā)病部位、中醫(yī)證候等限制;(5)干預措施：治療組以溴夫定治療為主,可聯(lián)合中藥、西藥或其他療法;對照組治療措施不限;(6)結(jié)局指標：臨床療效、止痛時間、止皰時間、結(jié)痂時間、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)發(fā)生率、不良反應等。

1.3 排除標準 (1)非RCTs;(2)非中文、非英文文獻;(3)病例報道、綜述、細胞及動物研究、評論、系統(tǒng)評價等;(3)自身前后對照試驗;(4)未正式發(fā)表的文章及未公開的數(shù)據(jù);(5)無法獲得全文的文獻,或數(shù)據(jù)報告不完整或數(shù)據(jù)不可信文獻;(6)重復發(fā)表的文獻。

1.4 文獻篩選 檢索題錄后導入Endnote X9軟件中去除重復文獻。由2位及以上研究員對納入的文獻進行單獨查看篩選,確定最終納入的文獻。并將2位研究員篩選的結(jié)果進行對比,若出現(xiàn)不同意見,交由第3位研究員決定。

1.5 提取信息 由2位研究員分別獨立提取。具體內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、各組患者例數(shù)、干預措施、療程、結(jié)局指標。

1.6 質(zhì)量評價 采用Cochrane風險偏倚評估工具[4]對納入文獻進行方法學質(zhì)量評價。由2位研究員獨立評價納入文獻的方法學質(zhì)量,并交叉核對,若在評價過程中2位研究員結(jié)果出現(xiàn)分歧,則交由第3位研究員進行判定。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件對文獻進行分析。等級資料采用相對危險度(RR)或比值比(OR)描述,計算95%可信區(qū)間(CI);計量資料效應量采用均數(shù)差(MD)描述;對各組數(shù)據(jù)行異質(zhì)性檢驗,當P>0.10,I2<50%,考慮各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性,采用固定效應模型;若P≤0.10,I2≥50%,則采用隨機效應模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 初篩出802篇文獻,具體為CNKI(n=15),VIP(n=13),萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(n=13),CBM(n=12),PubMed(n=107),Embase(n=454),WOS(n=178),Cochrane Library(n=10)。剔除重復文獻350篇,病例報道、綜述、細胞及動物研究、評論、系統(tǒng)評價等425篇,閱讀題目、摘要及瀏覽全文排除17篇,排除結(jié)局指標不一致文獻3篇,最終納入RCTs 7篇[5-11]。

2.2 納入文獻的基本情況 共納入RCTs 7篇,文獻發(fā)表時間為1995—2021年,其中溴夫定與阿昔洛韋對照的文獻4篇,所有納入的文獻均提及2組患者的基線資料一致,具有可比性,見表1。

表1 納入文獻的基本情況

2.3 臨床療效 納入的7篇文獻中,3篇文獻[5,7-8]臨床療效按痊愈、有效、好轉(zhuǎn)、無效4級標準評價。文獻異質(zhì)性較小(P=0.55,I2=0),采用固定效應模型分析,結(jié)果顯示,治療組臨床療效優(yōu)于對照組[OR=5.79,95%CI(2.23,15.05),P=0.0003],見圖1。溴夫定每天1次和每天4次治療帶狀皰疹同樣有效,但單次劑量組更方便、安全[7]。

圖1 對照組與治療組臨床療效的Meta分析森林圖

2.4 止痛時間 3篇文獻[5-7]提及止痛時間,文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.0003,I2=88%),采用隨機效應模型合并數(shù)據(jù),結(jié)果顯示,治療組止痛時間短于對照組[MD=-2.25,95%CI(-4.35,-0.15),P=0.04],見圖2。

圖2 對照組與治療組止痛時間的Meta分析森林圖

2.5 止皰時間 4篇文獻[5-8]提及止皰時間,文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.0001,I2=87%),采用隨機效應模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,治療組止皰時間短于對照組[MD=-0.84,95%CI(-1.49,-0.19),P=0.01],見圖3。

圖3 對照組與治療組止皰時間的Meta分析森林圖

2.6 結(jié)痂時間 3篇文獻[5,7,9]提及結(jié)痂時間,文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.0002,I2=88%),采用隨機效應模型合并數(shù)據(jù),結(jié)果顯示,2組結(jié)痂時間比較差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.29,95%CI(-1.20,-0.62),P=0.53],見圖4。

圖4 對照組與治療組結(jié)痂時間的Meta分析森林圖

2.7 PHN發(fā)生率 3篇文獻[6,8,10]提及PHN發(fā)生率,文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.02,I2=75%),采用隨機效應模型合并數(shù)據(jù),結(jié)果顯示,2組PHN發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.37,95%CI(0.13,1.08),P=0.07],見圖5。

圖5 對照組與治療組PHN發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.8 不良反應 6篇文獻[5,7-11]提及治療后的不良反應,文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.17,I2=35%),采用固定效應模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.10,95%CI(0.88,1.38),P=0.40],見圖6。

圖6 對照組與治療組不良反應的Meta分析森林圖

3 討 論

本文經(jīng)過多層篩選最終納入7篇RCTs進行Meta分析,評價溴夫定治療帶狀皰疹的臨床療效及安全性。帶狀皰疹是一種皮膚科常見病,初次感染VZV潛伏在神經(jīng)節(jié),當勞累、壓力大、高齡、免疫力低下等導致機體抵抗疾病能力低下時,潛伏的VZV會被激活、大量復制,然后沿著神經(jīng)軸突至皮膚,從而出現(xiàn)皮疹,伴或不伴不同程度、不同性質(zhì)的神經(jīng)痛[12]。中國帶狀皰疹專家共識認為系統(tǒng)性抗病毒目的是減輕急性期疼痛,縮短帶狀皰疹病程,減輕皮損嚴重程度,預防或減少PHN發(fā)生[3]。

溴夫定為新型的口服強效抗VZV藥物,主要通過抑制病毒DNA的復制而產(chǎn)生抗病毒作用,可有效治療免疫功能正常的成人急性帶狀皰疹[13]。相較于阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋等藥物具有更高的抗VZV效力,口服吸收迅速,每次125 mg,每天1次,對肝腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量,在臨床實際應用時患者依從性較高[14]。但對孕婦及哺乳期婦女、兒童及用5-氟尿嘧啶類藥物化療者不建議使用或禁用[13]。

本文結(jié)果顯示,與伐昔洛韋、阿昔洛韋、泛昔洛韋等常規(guī)抗病毒藥物治療帶狀皰疹比較,溴夫定在臨床療效、止痛時間、止皰時間方面存在明顯優(yōu)勢。溴夫定是嘧啶核苷類衍生物,轉(zhuǎn)化為溴夫定三磷酸鹽抑制VZV的復制[15]。溴夫定抗病毒作用具有高度選擇性,只在病毒感染的細胞中進行,對免疫功能正常的患者療效甚佳[16]。止皰時間可顯示病毒停止復制時間,是評估藥物治療效果的重要參考指標。

PHN是指帶狀皰疹皮疹愈合后持續(xù)1月及以上的疼痛,好發(fā)于中老年人,是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥,也是帶狀皰疹的治療難點[17]。PHN好發(fā)于單側(cè)胸部、三叉神經(jīng)或頸部,疼痛性質(zhì)多樣,可為燒灼樣、電擊樣、刀割樣、針刺樣、感覺過敏及不同程度的瘙癢等。PHN多由神經(jīng)元功能紊亂、異位放電、外周及中樞敏化導致[18-19]。從納入的文獻來看,張曉寧等[6]及程海星等[8]研究結(jié)果顯示,采用溴夫定治療的帶狀皰疹患者,PHN發(fā)生率低于采用阿昔洛韋治療的患者。但本研究結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義,考慮與樣本量大小、患者個體差異、此類研究的調(diào)查方法等有關(guān)。研究顯示,急性疼痛程度與PHN的發(fā)生有關(guān),急性期疼痛越重,代表VZV激活后大量復制,造成的炎性反應越重,更容易形成PHN[20]。

本系統(tǒng)評價存在一定局限性：(1)本研究納入的文獻數(shù)量較少,文獻質(zhì)量偏低,缺乏多中心、大樣本的臨床RCTs,且無樣本含量的計算,文獻之間異質(zhì)性較大,可能對結(jié)果有一定影響;(2)本研究納入的文獻僅有2篇文獻明確提及選擇何種隨機方法,其他文獻僅提及“隨機”字樣;(3)本研究中結(jié)局指標相同部分較少,故比較項目不多,降低了結(jié)果的可靠性。

綜上所述,溴夫定治療帶狀皰疹臨床療效、止痛時間、止皰時間存在明顯的優(yōu)勢。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。