金依依,朱素燕,徐萍

IgA腎病是一種在腎小球系膜區(qū)以IgA或IgA為主的免疫復(fù)合物沉積,以腎小球系膜增生為基本組織學(xué)改變的腎小球性疾病。IgA沉積可損傷腎小球,引起炎性反應(yīng),導(dǎo)致腎臟內(nèi)的血和蛋白質(zhì)漏入尿液。隨著時(shí)間的延長,損傷的腎小球可出現(xiàn)腎臟纖維化,最終導(dǎo)致終末期腎病,需進(jìn)行腎臟移植或透析等腎臟替代治療,給家庭和社會(huì)帶來沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告提示,2017年因IgA腎病導(dǎo)致的終末期腎病患者人數(shù)10年增長22.7%。IgA腎病是1968年由法國學(xué)者Berger和Hinglais首先描述的,被認(rèn)為是目前世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示,成人IgA腎病的發(fā)病率至少為2.5/100 000人每年,遠(yuǎn)高于其他類型的原發(fā)性腎小球腎炎[2]。IgA腎病也是我國最常見的腎小球疾病,調(diào)查顯示,在亞洲人群中IgA腎病占原發(fā)性腎小球腎炎的45%[3-4]。IgA腎病的臨床表現(xiàn)多樣,其中20%的成年IgA腎病患者有高血壓表現(xiàn),約23%的IgA腎病可臨床緩解,30%患者可存在不同程度的腎功能下降,若無有效干預(yù),患病10～20年后,20%～40%的患者將進(jìn)展至終末期腎病[5-6]。目前,研究人員尚未發(fā)現(xiàn)治療IgA腎病的特異性治療手段,現(xiàn)階段以減少尿蛋白、對(duì)癥降壓及延緩疾病進(jìn)展為進(jìn)行綜合支持治療,但I(xiàn)gA腎病一旦出現(xiàn)腎臟纖維化,則難以修復(fù)。因此,IgA腎病治療的最終目標(biāo)是預(yù)防或延緩終末期腎病進(jìn)展。本研究回顧臨床藥師參與1例IgA腎病伴糖尿病患者的診療過程,重點(diǎn)就降低尿蛋白、控制血壓和血糖、控制免疫系統(tǒng)等治療方案的安全性及有效性進(jìn)行討論分析,以期對(duì)IgA腎病伴糖尿病患者的藥物治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考,總結(jié)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者女性,45歲,體質(zhì)量74.7 kg,身高167 cm,主因“蛋白尿10個(gè)月,下肢水腫10 d”于2019年6月25日就診于寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿內(nèi)科?；颊?0個(gè)月前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢時(shí)查尿常規(guī)提示“尿蛋白3+”,血生化提示“血肌酐91 μmol/L,尿酸494 μmol/L”,當(dāng)時(shí)無泡沫尿,無血尿,無尿頻尿急尿痛,無雙下肢浮腫等不適,未予重視。10 d前無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢水腫,伴泡沫尿,前往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,查尿常規(guī)提示“尿蛋白3+,尿潛血3+”,血生化提示“血肌酐106 μmol/L,尿酸543 μmol/L,白蛋白34.8 g/L”,未予特殊治療。患者為求進(jìn)一步診治,2019年6月24日于我院就診,查尿常規(guī)提示“尿蛋白3+,潛血2+”,門診以“腎炎綜合征”收入院。

患者既往體健,否認(rèn)肝炎病史與肺結(jié)核病史,否認(rèn)“高血壓、糖尿病、心臟病、腦血管病、肺病、腎病”史,否認(rèn)藥物過敏史,對(duì)蝦過敏,反應(yīng)為全身皮疹伴瘙癢,否認(rèn)其他食物過敏史,否認(rèn)手術(shù)、外傷、輸血史,否認(rèn)疫區(qū)、疫情、疫水接觸史,否認(rèn)中毒史,否認(rèn)藥物成癮史,否認(rèn)吸煙、飲酒史,否認(rèn)傳染病史,預(yù)防接種史不詳。

入科查體：T 36.7 ℃,BP 145/100 mmHg,R 18 次/min。意識(shí)清楚,慢性病容,顏面部輕度水腫,雙側(cè)下肢輕度水腫,無皮疹、皮下出血、皮下結(jié)節(jié)、瘢痕。甲狀腺未觸及腫大,全身淺表淋巴結(jié)無腫大。頸軟,頸動(dòng)脈搏動(dòng)正常,頸靜脈無怒張,雙肺呼吸音清晰,未聞及干濕性啰音。心率103 次/min,律齊,未聞及病理性雜音。腹平坦,腹部柔軟,無壓痛、反跳痛,腹部未及包塊。肝脾腎未觸及。肝濁音界存在,腎區(qū)無叩擊痛。移動(dòng)性濁音陰性。四肢肌力V級(jí),雙側(cè)Babinski征陰性。

2 治療經(jīng)過

入院第1天(6月25日),患者入院診斷為：(1)慢性腎炎綜合征;(2)高尿酸血癥。尿常規(guī)提示：尿潛血3+,尿蛋白3+;血生化提示血肌酐98 μmol/L,經(jīng)計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率為75.31 ml/min,尿酸547.9 μmol/L,兩次24 h尿蛋白定量分別為2 134.6 mg/24 h和1 510.6 mg/24 h?；颊哐獕?27/90 mmHg,醫(yī)囑給予依那普利葉酸片5 mg口服,每天1次降尿蛋白治療,同時(shí)給予非布司他片20 mg口服,每天1次降尿酸治療,并行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎組織穿刺活檢術(shù)。入院第5天(6月29日),患者腎功能復(fù)查結(jié)果提示血肌酐125 μmol/L,經(jīng)計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率為59.04 ml/min?？紤]患者住院期間血肌酐較前有所升高,故臨床藥師建議醫(yī)師加強(qiáng)腎功能監(jiān)測。醫(yī)師采納臨床藥師建議復(fù)查該患者腎功能水平。

入院第9天(7月3日),再次復(fù)查患者腎功能提示血肌酐156 μmol/L,經(jīng)計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率為47.31 ml/min。臨床藥師考慮該患者應(yīng)用依那普利葉酸片5 mg口服,每天1次治療后血肌酐較基礎(chǔ)值升高>30%,故建議醫(yī)師減量應(yīng)用依那普利葉酸片或停藥。醫(yī)師采納臨床藥師建議停用該藥?；颊吣I組織穿刺活檢病理結(jié)果提示IgA腎病,輕、中度增生伴少數(shù)腎小球球性。醫(yī)師修正診斷為IgA腎病,慢性腎臟病3期,同時(shí)加用糖皮質(zhì)激素潑尼松片40 mg口服,每晨1次行免疫治療。臨床藥師考慮該患者使用糖皮質(zhì)激素且胃鏡檢查結(jié)果提示慢性萎縮性胃炎伴糜爛,故建議醫(yī)師加用口服質(zhì)子泵抑制劑治療。醫(yī)師采納建議,給予泮托拉唑膠囊40 mg口服,每天1次。

入院第10天(7月4日),查血糖結(jié)果示：糖化血紅蛋白6.7%,空腹葡萄糖6.27 mmol/L,餐后1 h血糖15.19 mmol/L,餐后2 h血糖11.47 mmol/L,餐后3 h血糖6.23 mmol/L?；颊咛悄土吭囼?yàn)顯示符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),醫(yī)囑予二甲雙胍片500 mg口服,每天2次聯(lián)合阿卡波糖片50 mg口服,每天3次控制血糖。臨床藥師考慮患者目前診斷慢性腎臟病3期,且內(nèi)生肌酐清除率為47.31 ml/min,二甲雙胍的藥品說明書記載中度(3 b級(jí))和嚴(yán)重腎衰竭或腎功能不全(肌酐清除率<45 ml/min或腎小球?yàn)V過率<45 ml·min-1·1.73 m-2)者禁用二甲雙胍,故建議醫(yī)師停用二甲雙胍,可繼續(xù)使用阿卡波糖控制血糖。醫(yī)師采納臨床藥師建議,停用二甲雙胍,繼續(xù)服用阿卡波糖。

入院第11天(7月5日),患者出院,臨床藥師針對(duì)患者的出院帶藥做用藥交代,并給予生活方式宣教,告知患者定期門診隨診調(diào)整用藥方案。患者住院期間藥物治療方案及出院帶藥情況,見表1?；颊咦≡浩陂g血肌酐情況,見表2。出院2周后(7月14日),患者在我院門診隨訪復(fù)查腎功能,提示血肌酐116 μmol/L,較前好轉(zhuǎn)。

表1 患者藥物治療方案

表2 患者血清肌酐水平

3 分析與討論

3.1 非免疫抑制性治療 原發(fā)性IgA腎病的病理機(jī)制還未完全闡明,目前被廣泛接受的理論認(rèn)為,IgA腎病是多種機(jī)制共同導(dǎo)致的,而非單一機(jī)制,被稱為“多重打擊假說”。IgA腎病的病變類型包括局灶節(jié)段性病變、毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變、系膜增生性病變、新月體病變及硬化性病變等。IgA腎病的臨床表現(xiàn)形式較多,30%～40%的患者僅表現(xiàn)為尿檢異常,可為無癥狀性蛋白尿和(或)鏡下血尿,部分可伴有水腫和高血壓;40%～50%的患者表現(xiàn)為肉眼血尿可伴有或不伴有咽炎、腹痛、腰痛、肌肉痛或低熱,其中肉眼血尿合并咽炎是典型的臨床綜合征;10%以下的患者表現(xiàn)為腎病綜合征或急進(jìn)性腎炎綜合征;罕見情況下,患者會(huì)發(fā)生急性腎損傷,這部分患者病理組織檢測通常提示為新月體型IgA腎病[7]。腎活檢顯示顯性或共顯性系膜IgA染色是明確IgA腎病診斷的必要條件。光學(xué)顯微鏡下可顯示出多種組織形態(tài)學(xué)改變,包括系膜基質(zhì)擴(kuò)張、系膜或毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生、纖維或纖維細(xì)胞新月體。

蛋白尿的定量和分型是IgA腎病病情判斷、估計(jì)預(yù)后的關(guān)鍵因素。目前針對(duì)IgA腎病的治療主要是對(duì)癥支持治療和免疫抑制治療。其中腎素—血管緊張素系統(tǒng)的激活在慢性腎臟病的進(jìn)展中起著重要作用,特別是腎臟局部腎素—血管緊張素系統(tǒng)活性的增強(qiáng)對(duì)IgA腎病的進(jìn)展具有重要影響[8]。2021KDIGO臨床指南指出,推薦對(duì)伴有蛋白尿(>1 g/d)的IgA腎病患者長期使用腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)]治療,目標(biāo)血壓為120/75 mmHg,蛋白尿<0.5g/d[9]。但大型Meta分析表明兩者聯(lián)合有較高的急性腎損傷和高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。因此,不推薦IgA腎病患者聯(lián)合使用ACEI和ARB。ACEI或ARB類藥物用于控制血壓和減緩腎病進(jìn)展,其抗蛋白尿作用由降低腎小球內(nèi)壓及改善腎小球毛細(xì)血管壁的大小選擇性介導(dǎo)[10]。該患者入院后尿常規(guī)提示：尿潛血3+,尿蛋白3+;兩次24 h尿蛋白定量分別為2 134.6 mg/24 h和1 510.6 mg/24 h,考慮患者血壓127/90 mmHg,故醫(yī)囑給予依那普利葉酸片5 mg(半片)口服,每天1次。使用ACEI類藥物依那普利葉酸片降尿蛋白治療時(shí),患者血肌酐進(jìn)行性升高。根據(jù)《中國高血壓防治指南(2018年版)》推薦,血肌酐較基礎(chǔ)值升高<30%時(shí)仍可謹(jǐn)慎使用,超過30%時(shí)可考慮減量或停藥[11]。大量國內(nèi)外文獻(xiàn)和我國ACEI在腎病正確應(yīng)用共識(shí)建議：用藥初始2個(gè)月左右血肌酐可輕度上升(升幅<30%)者無需停藥,但如用藥過程中血肌酐升幅30%～50%甚至以上,提示腎缺血,應(yīng)停用ACEI,若腎缺血被糾正且血肌酐恢復(fù)至用藥前水平,才可再用ACEI[12]。入院第5天,患者腎功能復(fù)查結(jié)果提示血肌酐125 μmol/L,經(jīng)計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率為59.04 ml/min。血肌酐較前有所升高,臨床藥師建議醫(yī)師加強(qiáng)腎功能監(jiān)測。入院第9天,再次復(fù)查患者腎功能提示血肌酐156 μmol/L,經(jīng)計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率為47.31 ml/min。臨床藥師考慮該患者應(yīng)用依那普利葉酸片5 mg口服,每天1次治療后血肌酐較基礎(chǔ)值升高>30%,故建議醫(yī)師減量應(yīng)用依那普利葉酸片或停藥?；颊叱鲈汉?周在我院門診隨訪復(fù)查腎功能,提示血肌酐116 μmol/L,較前好轉(zhuǎn)。

3.2 免疫抑制治療 對(duì)于臨床表現(xiàn)及病理類型均無特殊的IgA腎病,目前公認(rèn)的治療模式仍然是支持治療模式,包括強(qiáng)化降壓、RAS受體阻滯劑的治療等[13]。對(duì)于經(jīng)過上述治療仍然出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿或腎功能進(jìn)展的患者,考慮糖皮質(zhì)激素治療。2021KDIGO臨床指南建議,對(duì)采用3～6個(gè)月合理的支持療法(包括ACEI或ARB和控制血壓)后蛋白尿仍持續(xù)≥1 g/d的患者給予6個(gè)月的皮質(zhì)激素治療[9]。

糖皮質(zhì)激素可刺激胃酸分泌、導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、升高血壓、引起糖耐量減低或血糖升高[11,14],故服用激素期間,監(jiān)護(hù)患者血壓、血糖變化情況,患者口服潑尼松片40 mg,每天1次,同時(shí)胃鏡提示患者慢性萎縮性胃炎伴糜爛,考慮患者合并危險(xiǎn)因素,故臨床藥師提醒醫(yī)師給予質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃黏膜損傷,并密切關(guān)注患者有無胃腸道出血癥狀出現(xiàn)。

3.3 降糖治療 《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[14]指出,生活方式干預(yù)和二甲雙胍應(yīng)作為一線的治療。在對(duì)患者進(jìn)行生活方式干預(yù)的前提下給予降糖藥物治療,若無禁忌證,二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中(A類推薦)。在一線治療的基礎(chǔ)上糖化血紅蛋白仍>7%,可使用促泌劑、糖苷酶抑制劑、DPP4抑制劑、噻唑烷二酮(TZD)、SGLT2抑制劑等降糖藥物。患者入院后查糖化血紅蛋白6.7%,空腹葡萄糖6.27 mmol/L,餐后1 h血糖15.19 mmol/L,餐后2 h血糖11.47 mmol/L,餐后3 h血糖6.23 mmol/L?；颊咛悄土吭囼?yàn)顯示符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),醫(yī)囑予二甲雙胍片500 mg口服,每天2次聯(lián)合阿卡波糖片50 mg口服,每天3次控制血糖。臨床藥師考慮患者慢性腎臟病3期,且內(nèi)生肌酐清除率為47.31 ml/min,根據(jù)二甲雙胍說明書,中度(3 b級(jí))和嚴(yán)重腎衰竭或腎功能不全(肌酐清除率<45 ml/min或腎小球?yàn)V過率<45 ml·min-1·1.73 m-2)者禁用二甲雙胍,建議停用二甲雙胍,可繼續(xù)使用阿卡波糖。

3.4 依那普利葉酸致腎功能損害的判斷與評(píng)價(jià) 根據(jù)說明書,依那普利葉酸片有引起血清肌酐升高的不良發(fā)應(yīng),而該患者在使用上述藥物后出現(xiàn)了血肌酐進(jìn)行性升高,為判斷藥物與不良反應(yīng)的相關(guān)性,臨床藥師采用諾氏評(píng)估量表來判斷。諾氏評(píng)估量表是用于評(píng)估藥物與不良反應(yīng)因果關(guān)系的常用方法,通常用于評(píng)價(jià)和確定藥物使用與不良反應(yīng)之間的相關(guān)性,有利于確認(rèn)和發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)[15-16]。根據(jù)諾氏評(píng)估量表的評(píng)價(jià)結(jié)果[17],可將藥物與不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系明確劃分為“確定的”“很可能的”“可能的”“可疑的”4個(gè)類別。本病例中,臨床藥師通過諾氏評(píng)估量表評(píng)分為7分,根據(jù)評(píng)分,總分≥9分,表明該藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為肯定的,即具體客觀證據(jù)及定量檢測數(shù)據(jù)證實(shí);總分5～8分為很可能有關(guān),即具有客觀證據(jù)或定量檢測結(jié)果支持;總分1～4分為可能相關(guān),即屬于既不能夠被充分證實(shí),又不能夠被完全否定的情況;總分≤0分為可疑的,即屬于偶然或基本無關(guān)聯(lián)的情況[18]。本例患者采用諾氏評(píng)估量表得出的總分值為7分,可判定為該不良反應(yīng)與相關(guān)藥物很可能有關(guān),說明該患者血肌酐升高與依那普利葉酸相關(guān)。因此,臨床藥師及時(shí)建議醫(yī)師停用可疑藥物,并加強(qiáng)腎功能監(jiān)測。最后,患者門診隨訪時(shí)復(fù)查腎功能提示血肌酐較前有所下降。

4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本例患者應(yīng)用ACEI類藥物依那普利葉酸進(jìn)行非免疫抑制性治療,治療過程中,臨床藥師密切關(guān)注其用藥的安全性。2021版的《KDIGO臨床實(shí)踐指南：慢性腎臟病患者的血壓管理》指出,合并高血壓的血壓控制目標(biāo)是收縮壓<120 mmHg,強(qiáng)化降壓治療能夠帶來額外的心臟保護(hù)、生存和認(rèn)知獲益[9]。對(duì)于高血壓合并慢性腎臟病患者降壓藥首選RAS阻斷劑,包括ACEI、ARB,其不僅可以降壓,還可以延緩某些腎臟病的進(jìn)展和心臟病的發(fā)生。但在應(yīng)用過程中可能會(huì)引起不良反應(yīng),包括高血鉀和急性腎損傷,文獻(xiàn)報(bào)道,應(yīng)用ACEI時(shí)部分患者由于腎功能不全可出現(xiàn)快速、大幅度的血壓下降或急性腎衰竭[12]。這可能超過了心血管和腎臟獲益。使用RAS阻斷劑后需要評(píng)估血壓、血肌酐及血鉀的變化。文獻(xiàn)指出,應(yīng)用ACEI血肌酐升高<35%(基線血肌酐值≤3 mg/dl)或絕對(duì)增高值<1mg/dl者可不改變治療[12],如肌酐明顯升高,就應(yīng)停藥或減量。但對(duì)雙側(cè)腎狹窄者應(yīng)絕對(duì)禁用ACEI[12]。因此在該患者使用依那普利葉酸的過程中,臨床藥師密切監(jiān)護(hù)患者血壓、血鉀水平和腎功能變化,同時(shí)監(jiān)測患者是否發(fā)生咳嗽、血管性水腫等不良反應(yīng),同時(shí)告知患者在飲食上要限制鈉鹽攝入,每天鹽攝入量保持在6 g以下,出院后需進(jìn)行家庭血壓監(jiān)測。

患者使用糖皮質(zhì)激素潑尼松進(jìn)行免疫抑制治療。糖皮質(zhì)激素可刺激胃酸分泌、導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、升高血壓、引起糖耐量減低或血糖升高[11,14]。故服用激素期間,臨床藥師監(jiān)護(hù)患者血壓、血糖變化情況,密切監(jiān)測電解質(zhì)防止出現(xiàn)低鉀血癥,并密切關(guān)注患者是否有胃腸道出血癥狀。該患者合并糖尿病,需每天監(jiān)測空腹、餐后及睡前血糖,及時(shí)根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整降糖藥物方案。告知該患者潑尼松片應(yīng)每天清晨服用,餐后服用可以減少對(duì)胃黏膜的刺激。鈣劑需于餐前1～2 h服用,以提高鈣劑生物利用度。同時(shí)交代患者長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)升高血漿膽固醇,激活四肢皮下脂酶,出現(xiàn)向心性肥胖,隨著藥量減少會(huì)逐漸改善。糖皮質(zhì)激素在抑制炎性反應(yīng)、減輕癥狀的同時(shí),降低了機(jī)體防御功能,故長期應(yīng)用會(huì)誘發(fā)或加重感染,必要時(shí)應(yīng)給予有效、足量、敏感的抗菌藥物。此外應(yīng)注意使用糖皮質(zhì)激素可能產(chǎn)生欣快感、激動(dòng)情緒、食欲增加、失眠等表現(xiàn),甚至出現(xiàn)精神和行為的改變。

患者應(yīng)用阿卡波糖控制血糖,需每天監(jiān)測空腹、餐后及睡前血糖,同時(shí)密切監(jiān)測患者腎功能變化,及時(shí)根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果及腎功能調(diào)整降糖藥物。

5 小 結(jié)

IgA腎病是一類慢性、進(jìn)展性疾病,其臨床表現(xiàn)、病理表現(xiàn)多樣,預(yù)后差異性大,目前臨床上尚缺乏有效的治療方法。因此,考慮到IgA腎病的臨床病程存在較大差異,決定治療方法前,對(duì)患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估顯得至關(guān)重要。本病例中,臨床藥師積極參與患者的臨床藥物治療,包括協(xié)助醫(yī)師制訂治療方案,制訂用藥監(jiān)護(hù)計(jì)劃并進(jìn)行每天藥學(xué)查房,密切關(guān)注患者的病情變化和檢查結(jié)果等。在該患者治療過程中,藥師重點(diǎn)關(guān)注患者IgA腎病治療方案的制定,并運(yùn)用藥學(xué)專業(yè)知識(shí),結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù),積極參與臨床治療,協(xié)助臨床醫(yī)師選擇安全、有效的治療藥物,發(fā)揮了臨床藥師在合理用藥中的作用。用藥期間,根據(jù)疾病及藥物特點(diǎn)尤其關(guān)注患者血壓、血糖、電解質(zhì)及腎功能水平。該患者在使用ACEI類藥物進(jìn)行降尿蛋白時(shí),血肌酐較基礎(chǔ)值升高>30%,臨床藥師結(jié)合患者病情,權(quán)衡利弊建議停用依那普利葉酸。同時(shí)根據(jù)患者腎功能水平建議醫(yī)師及時(shí)停用二甲雙胍。患者出院時(shí),臨床藥師對(duì)患者的出院帶藥進(jìn)行了用藥交代,并結(jié)合疾病進(jìn)行了生活方式的宣教。本病例中,臨床藥師利用藥學(xué)專業(yè)知識(shí),參與臨床診療,觀察藥物治療的安全性及有效性,積極發(fā)揮臨床藥師的作用,為醫(yī)師、患者服務(wù),為臨床合理用藥提供參考。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。