王新琳

作者單位： 733000 甘肅省武威市中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學室

骨折內(nèi)固定術后感染是指骨折內(nèi)固定置入術后由于致病微生物污染或患者自身免疫力低下所致、與內(nèi)置物接觸、伴或不伴周圍軟組織感染的骨組織感染[1]。骨折內(nèi)固定術后感染的治療,除徹底清創(chuàng)和處理內(nèi)置物外,積極的抗菌藥物治療也是必要的。若未及時有效控制感染,極易產(chǎn)生慢性骨髓炎,導致感染遷延不愈,復發(fā)率高、致殘率高。骨折內(nèi)固定術后感染給患者及其家庭帶來沉重的負擔[1]。合理規(guī)范治療可提高治愈率,降低復發(fā)率與致殘率,改善患者生活質(zhì)量[2]。本文通過1例骨折內(nèi)固定術后感染的抗感染治療病例分析及藥學監(jiān)護,旨在為骨科醫(yī)師和臨床藥師選擇和使用抗菌藥物提供參考。

1 病例資料

1.1 病例摘要 患者,女,39歲,身高158 cm,體質(zhì)量65 kg,體質(zhì)指數(shù)26.04 kg/m2,于2021年7月因扭傷致左側小腿(脛骨)骨折,外院行“脛骨骨折切開復位內(nèi)固定術”,手術切口一期愈合,術后3個月開始下地活動,無明顯不適。約3個月前,患者左小腿前內(nèi)側皮膚滲液,逐漸鋼板外露。2022年1—3月多次就診于我院門診,門診給予傷口局部換藥處理。患者癥狀未見明顯好轉(zhuǎn),為求取出內(nèi)固定,于2022年3月22日收住入院。入院查體：T 36.1 ℃,P 90 次/min,R 18 次/min,BP 166/97 mmHg,體型適中,神志清楚,對答切題;雙肺呼吸音清,未聞及干、濕性啰音;心音有力,心率正常,心律齊。專科查體：左小腿下段前內(nèi)側可見手術切口瘢痕,中心部位竇道形成,鋼板外露,未見明顯分泌物,局部皮溫不高,皮膚感覺無異常,末梢循環(huán)存在。患者既往體健,否認高血壓、冠心病、糖尿病、精神疾患、腦血管疾病等慢性病史;否認肝炎、結核等傳染病史;否認外傷和輸血史。既往存在青霉素過敏史。既往用藥史：邁之靈片150 mg口服,每天2次(2022年2月23日—3月14日),洛索洛芬鈉片60 mg口服,每天3次(2022年2月23日—3月14日),滑膜炎顆粒1袋口服,每天3次(2022年2月23日—3月20日)。入院診斷：脛骨骨折術后感染(左側)。輔助檢查：X線攝片：左側脛骨骨折術后改變,脛骨局部密度稍減低;血常規(guī)：白細胞計數(shù)(WBC)5.16×109/L,中性粒細胞百分率(NEUT)54.7%,C反應蛋白(CRP)<0.50 mg/L;紅細胞沉降率(ESR)5 mm/h;生化檢查：血肌酐49 μmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶27 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶18 U/L,超敏C反應蛋白0.28 mg/L,尿酸377 μmol/L,三酰甘油1.93 mmol/L;凝血功能：活化部分凝血活酶時間38.4 s,纖維蛋白原352.0 mg/dl,D二聚體0.27 mg/L;乙肝表面抗體：陽性,乙肝病毒核心抗體：陽性,余陰性。

1.2 主要治療過程 入院完善相關檢查后,患者于2022年3月24日行“左小腿清創(chuàng)、內(nèi)固定取出、VSD負壓吸引術”,術中留取傷口附近軟組織進行培養(yǎng)。術中采集完標本后給予克林霉素磷酸酯注射液1.2 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注,每天2次。術后給予非甾體抗炎藥氟比洛芬酯注射液和復方阿片類制劑氨酚羥考酮片聯(lián)合鎮(zhèn)痛。2022年3月29日患者術中組織培養(yǎng)結果回報：頭狀葡萄球菌,青霉素耐藥,苯唑西林敏感,環(huán)丙沙星敏感,克林霉素中介。2022年3月29日根據(jù)患者情況及藥敏結果,調(diào)整抗菌藥物治療方案,停用克林霉素磷酸酯注射液,調(diào)整抗菌藥物治療方案為左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g靜脈滴注,每天1次。于2022年3月30日行“左小腿清創(chuàng)縫合術”。2022年4月7日患者相關檢驗結果：WBC 6.12×109/L,NEUT 58.1%,ESR 8 mm/h,CRP 0.98 mg/L?；颊呓?jīng)“左小腿清創(chuàng)+內(nèi)固定取出術+VSD負壓吸引術+左小腿清創(chuàng)縫合術”及靜脈抗菌藥物治療2周后,2022年4月11日患者生命體征平穩(wěn),傷口恢復良好,且WBC、ESR、CRP等炎性指標均正常,患者出院后口服序貫治療,方案：左氧氟沙星片0.5 g口服,每天1次,建議出院后服用抗菌藥物至少服用4周,具體時間要根據(jù)后續(xù)患者對治療的反應、傷口愈合情況等決定,告知密切注意傷口情況并定期復查。2022年4月11日患者出院,出院帶藥左氧氟沙星片,患者住院期間主要治療藥物見表1。

表1 患者住院期間主要治療藥物

2 討 論

2.1 圍術期抗菌藥物的使用 患者左側脛骨骨折術后9個月,左小腿下段前內(nèi)側可見手術切口瘢痕,中心部位竇道形成,鋼板外露。入院診斷：脛骨骨折術后感染(左側)。根據(jù)《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015版)》：污穢—感染手術是指有失活組織的陳舊創(chuàng)傷手術和已有臨床感染或臟器穿孔的手術;污穢—感染手術(Ⅳ類切口)：在手術前即已開始治療性應用抗菌藥物,術中、術后繼續(xù),此不屬預防應用范疇[3]。依據(jù)指導原則判斷該患者本次骨科手術屬于污穢—感染手術(Ⅳ類切口),圍術期抗菌藥物方案應該以治療感染為原則。

2.2 初次抗菌藥物用藥時機 針對骨折內(nèi)固定術后感染的患者,為提高術中感染組織培養(yǎng)陽性率,不建議術前常規(guī)應用抗菌藥物(除外感染急性發(fā)作伴全身癥狀),建議骨感染手術治療前,抗菌藥物應至少停止使用2周[1]。Govaert等[4]研究建議,針對該類感染取材前抗菌藥物應至少停用2周,術中抗菌藥物的使用應在標本取材結束后開始。該患者目前已停用抗菌藥物超過2周,且患者目前處于慢性期感染,各項炎性指標均正常,也沒有全身感染癥狀,所以為提高術中組織培養(yǎng)的陽性率,臨床藥師建議術中抗菌藥物的使用在標本取材完畢后開始,醫(yī)師采納臨床藥師建議,在術中標本采集完后開始輸注第1劑克林霉素磷酸酯注射液。

2.3 骨折內(nèi)固定術后感染的初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療方案 骨折內(nèi)固定術后感染的治療,除徹底清創(chuàng)外,積極的抗菌藥物治療也是必要的。應綜合考慮患者的生理特征、基礎疾病情況、既往治療情況、發(fā)病情況,參考相關指南、共識及文獻研究資料等,分析和預估患者此次感染最可能的病原微生物,然后根據(jù)相關推薦選擇針對性強、不良反應小、價格適當、可獲得的藥物進行初始抗感染治療?；颊咔闆r：女,39歲,體質(zhì)指數(shù)26.04 kg/m2,既往體健,無基礎疾病,肝腎功能正常,既往無耐藥菌感染史,入院前超過2周未使用抗菌藥物治療,骨折內(nèi)固定術后9個月伴竇道形成,炎性指標WBC、ESR、CRP均正常。根據(jù)患者目前情況,參考指南、共識及文獻資料分析和預估患者此次感染最可能的病原微生物。骨折內(nèi)固定術后感染的分類根據(jù)術后感染發(fā)病時間不同分為3期：早期感染(<2周),延遲期感染(2～10周),慢性期感染(>10周),慢性期感染多由低毒力病菌所致[1],如凝固酶陰性葡萄球菌[5]。文獻顯示,骨科植入物遲發(fā)感染通常指發(fā)生在術后3個月～2年內(nèi)的感染,皮膚低毒菌群是這類感染重要的致病菌[6]?！杜R床藥物治療學感染性疾病》中提到骨與關節(jié)術后遲發(fā)感染常見的病原菌：凝固酶陰性葡萄球菌,其他皮膚菌群[7]?；颊邽楣钦坌g后9個月發(fā)生的感染,因此,經(jīng)驗性治療應覆蓋金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌。患者中年女性,無基礎疾病,既往無耐藥菌感染史,近期未使用過抗菌藥物。針對甲氧西林敏感的葡萄球菌應該選擇的抗菌藥物進行分析：查閱《國家抗微生物治療指南》和《外科藥學(2021版)》,針對甲氧西林敏感的葡萄球菌,首選：苯唑西林、氯唑西林、頭孢唑啉、頭孢呋辛,次選：萬古霉素、去加萬古霉素、替考拉寧、克林霉素(多用于對β-內(nèi)酰胺過敏者),備選：多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑、氟喹諾酮類、利奈唑胺、達托霉素、復方新諾明[8]?？紤]該患者曾有青霉素過敏史、藥物可及性因素,建議患者先進行頭孢呋辛皮試,如果患者可以使用,推薦使用頭孢呋辛。該患者頭孢呋辛皮試陽性,患者對β-內(nèi)酰胺類藥物過敏,結合上述關于甲氧西林敏感的葡萄球菌治療的相關推薦,臨床藥師建議患者初始經(jīng)驗性抗菌藥物選擇克林霉素,然后依據(jù)克林霉素磷酸酯注射液說明書用法用量,考慮患者為骨折術后感染、患者用藥依從性等因素,臨床藥師制訂該患者初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療方案：克林霉素磷酸酯注射液1.2 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注,每天2次,醫(yī)師采納該抗菌藥物方案進行治療。

2.4 根據(jù)患者情況及藥敏結果是否需要調(diào)整抗菌藥物治療方案 具體見表2。

表2 術中組織培養(yǎng)藥敏單

獲得細菌培養(yǎng)及藥敏結果后,應慎重考慮是否需要調(diào)整原有抗菌藥物治療方案[6]。首先,應進行克林霉素療效評價。動態(tài)監(jiān)測炎性指標水平變化可幫助判斷感染情況,但需排除手術等因素[9]?；颊叽舜胃腥緸槁云诟腥?而炎性指標WBC、ESR、CRP等正常。該患者住院期間WBC、ESR及CRP等炎性指標一直處于正常水平?；颊哂?022年3月24日行“左小腿清創(chuàng)、內(nèi)固定取出、VSD負壓吸引術”,不能通過目前傷口情況與住院前傷口情況進行比較判斷療效,所以目前克林霉素對患者的療效很難評價,但可進行標本可信度分析?；颊呷忧耙淹Ｓ每咕幬锍^2周,術前未常規(guī)使用抗菌藥物,術中取傷口附近軟組織培養(yǎng),標本有獨立的取材器械與保存器皿,采用“不接觸式”的取材方式,即取樣規(guī)范,所以該患者標本可信度較高[4]。藥敏單顯示：克林霉素中介。臨床藥師建議調(diào)整抗菌藥物治療方案。然后,對藥敏結果進行正確解讀,對如何調(diào)整抗菌藥物方案進行分析。培養(yǎng)結果：頭狀葡萄球菌。頭狀葡萄球菌是一種革蘭陽性球菌,屬于凝固酶陰性葡萄球菌,是皮膚表面的正常菌群,是一種條件致病菌[10-11]。藥敏單顯示：耐藥機制β-內(nèi)酰胺酶陽性,β-內(nèi)酰胺酶陽性時,表示對除耐酶青霉素外的青霉素類均耐藥;苯唑西林敏感,表示該頭狀葡萄球菌為甲氧西林敏感的葡萄球菌;對葡萄球菌屬環(huán)丙沙星敏感等同于左氧氟沙星敏感;根據(jù)藥敏單該患者可選的藥物有：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、復方新諾明、萬古霉素、利奈唑胺、四環(huán)素類。針對甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌一般不推薦首選萬古霉素、利奈唑胺,再結合藥物可及性及患者目前病情適合靜脈給藥。查看CHINET2021年全國細菌耐藥監(jiān)測結果相關數(shù)據(jù),其他甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌對左氧氟沙星的耐藥率為5.2%[12]。臨床藥師建議：調(diào)整抗菌藥物治療方案為左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g靜脈滴注,每天1次。由于治療初期,臨床藥師對該患者此次骨折術后感染最可能的病原菌(甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌)的推測結果與術中組織培養(yǎng)結果一致,取得了醫(yī)師極大的信任,醫(yī)師聽取臨床藥師建議,調(diào)整抗菌藥物治療方案。

2.5 出院后口服序貫治療抗菌藥物方案 由于患者已進行徹底清創(chuàng),內(nèi)固定物已取出,已使用抗菌藥物靜脈治療2周,生命體征平穩(wěn),炎性指標WBC、CRP、ESR均正常,傷口愈合情況良好,于2022年4月11日出院。對出院后口服序貫治療抗菌藥物方案進行分析：目前患者生命體征平穩(wěn),炎性指標WBC、CRP、ESR均正常,傷口愈合情況良好,可口服序貫治療。理想的后續(xù)序貫療法抗菌藥物應符合以下條件：(1)與靜脈抗菌藥相同或相似的抗菌譜;(2)腸道吸收好,廣泛分布于組織器官;(3)生物利用度高;(4)不良反應小;(5)價格適宜;(6)半衰期長[13]?；颊哽o脈滴注抗菌藥物為左氧氟沙星,出院序貫治療推薦選擇左氧氟沙星片,通過藥敏單可知左氧氟沙星片對該患者此次骨折術后感染的病原菌頭狀葡萄球菌敏感,且符合上述6個條件,因此左氧氟沙星片是較佳的出院后口服序貫治療藥物。對出院后口服序貫治療療程進行分析：如果以治療性為目的,建議內(nèi)固定物去除后,抗菌藥物繼續(xù)使用6周[1]?；颊咭鸯o脈治療2周,臨床藥師建議出院后口服序貫治療療程應至少4周,具體時間需根據(jù)后續(xù)患者對治療的反應、傷口愈合情況等決定,抗菌藥物應用終點通常參考以下因素：全身和局部癥狀緩解;炎性指標正常[14]。

2.6 各階段抗菌藥物治療的藥學監(jiān)護 初始經(jīng)驗性抗菌藥物克林霉素磷酸酯注射液的藥學監(jiān)護要點：(1)克林霉素注射液應緩慢滴注,1.2 g克林霉素磷酸酯注射液滴注時間不應少于1 h,快速滴注可能發(fā)生低血壓、心電圖變化甚至心跳、呼吸停止,告知患者不要自行調(diào)節(jié)滴注速度[15];(2)克林霉素用藥后可能出現(xiàn)腹痛、腹瀉及假膜性腸炎,告知患者用藥期間注意大便情況,如出現(xiàn)排便次數(shù)增多或者血便等不適情況應立即告知醫(yī)師[16]。左氧氟沙星藥學監(jiān)護要點：(1)左氧氟沙星氯化鈉注射液應緩慢滴注,0.5 g左氧氟沙星氯化鈉注射液滴注時間不應少于1 h,快速滴注易引起靜脈炎及心律失常等,告知患者不要自行調(diào)節(jié)滴注速度;(2)尿液中藥物濃度過高,可能出現(xiàn)結晶,堵塞尿路,囑患者用藥期間需多飲水;(3)用藥后如果接觸陽光或紫外線,可能引起嚴重光過敏,囑患者用藥期間注意防曬;(4)用藥后可能出現(xiàn)惡心、頭暈、焦慮、跟腱炎等不良反應,告知患者如出現(xiàn)不適及時就診;(5)左氧氟沙星可減少咖啡因的代謝,可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應,用藥期間避免攝入含咖啡因的食物和飲料;(6)含金屬離子的藥物可降低左氧氟沙星的療效,如需服用這類藥物,應間隔至少2 h;(7)出院后左氧氟沙星片不要自行停藥或隨意減量,否則可能導致病情反復,用藥后可能出現(xiàn)細菌耐藥,密切留意傷口情況,不適隨診;(8)出院后使用左氧氟沙星片期間建議定期檢查肝腎功能和血常規(guī)?；颊咦≡浩陂g用藥依從性好,未出現(xiàn)藥品不良反應。

綜上所述,骨折內(nèi)固定術后感染的治療提倡多學科協(xié)作,以提高診療效果,參與人員應包括醫(yī)師、臨床藥師及微生物學家等。臨床藥師應積極參與患者臨床藥物治療過程,協(xié)助醫(yī)師制訂個體化藥物治療方案,并進行藥學監(jiān)護,達到最佳的治療效果。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。