謝建清

作者單位： 363005 福建省漳州市醫(yī)院朝陽(yáng)分院感染科

乙型肝炎肝硬化即乙型肝炎后肝硬化,指肝臟受到乙型肝炎病毒(HBV)感染后,病毒通過(guò)DNA復(fù)制不斷增殖、侵占肝細(xì)胞,導(dǎo)致肝細(xì)胞反復(fù)發(fā)生炎性反應(yīng)或持續(xù)壞死,引起肝臟損傷,造成肝臟慢性纖維化,長(zhǎng)期進(jìn)展,發(fā)展形成肝硬化[1]。若不及時(shí)進(jìn)行抗HBV治療,肝硬化不斷加重,超出肝臟功能代償上限,則會(huì)導(dǎo)致病情進(jìn)展到失代償期,失代償期最顯著的癥狀是腹水,這是肝功能受損和門(mén)靜脈高壓共同導(dǎo)致的結(jié)果[2]。進(jìn)入失代償期后,乙型肝炎肝硬化治愈率較低,病死率較高。目前臨床上用于治療乙型肝炎的抗病毒藥物有恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定等,對(duì)乙型肝炎的治療起到了一定的效果,但如果服藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng),又會(huì)導(dǎo)致耐藥性問(wèn)題[3]。為進(jìn)一步提升治療效果,降低耐藥性,臨床上仍在不斷探索有效的治療方案。替諾福韋是臨床上主要用于抗病毒治療的核苷類藥物,也是治療乙型肝炎的一線藥物,其治療效果顯著,對(duì)病毒的作用時(shí)間長(zhǎng),耐藥性極低[4]。本研究觀察替諾福韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床效果,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年9月—2022年9月福建省漳州市醫(yī)院朝陽(yáng)分院收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者42例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,每組21例。觀察組男13例,女8例;年齡34～65(45.24±9.12)歲;病程3.5～8.8(5.23±1.36)年。對(duì)照組男16例,女5例;年齡35～70(45.56±9.86)歲;病程3.8～8.5(5.31±1.22)年。2組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：患者符合失代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn);神志清醒且依從性良好;對(duì)此次研究的目的、意義、風(fēng)險(xiǎn)等均已知曉并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并精神疾病者;惡性腫瘤患者;合并其他肝臟疾病者,如脂肪肝、丙型肝炎、酒精性肝病等;對(duì)研究所用藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法 2組患者均采取常規(guī)保肝治療,服用雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿等藥物。在此基礎(chǔ)上,觀察組給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(PHARMACARE LIMITED trading as ASPEN PHARMACARE生產(chǎn))300 mg口服,每天1次;對(duì)照組給予拉米夫定(葛蘭素史克制藥有限公司生產(chǎn))0.1 g口服,每天1次。2組均連續(xù)服用12周,每3周隨訪1次。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)水平與HBV-DNA、乙型肝炎e抗原(HBeAg)陰轉(zhuǎn)率：采集患者空腹靜脈血4 ml,離心獲得血清,采用定量法檢測(cè)患者治療前后HBV-DNA水平,同時(shí)計(jì)算治療6、12周時(shí)HBV-DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)率。(2)肝功能指標(biāo)及凝血酶原活動(dòng)度(PTA)：采集患者空腹靜脈血10 ml,最佳采血時(shí)間為上午8：00～10：30,離心獲得血清,采用蛋白質(zhì)檢測(cè)法、血清酶類檢測(cè)法[6]檢測(cè)患者治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)水平及PTA。(3)不良反應(yīng)：包括乏力、惡心、食欲下降、頭痛等。

2 結(jié) 果

2.1 HBV-DNA水平比較 治療前,2組患者HBV-DNA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療12周后,2組患者HBV-DNA水平較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與觀察組治療前后HBV-DNA水平 比較

2.2 HBV-DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較 治療6周時(shí),2組患者HBV-DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療12周時(shí),觀察組患者HBV-DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為76.19%、61.90%,高于對(duì)照組的42.86%、28.57%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

2.3 肝功能指標(biāo)及PTA比較 治療前,2組患者ALT、TBil、Alb水平及PTA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療12周后,2組患者ALT、TBil水平較治療前降低,Alb水平與PTA較治療前升高,且觀察組降低/升高幅度大于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與觀察組治療前后肝功能指標(biāo)及PTA比較

2.4 不良反應(yīng)比較 觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(19.05% vs. 28.57%,χ2=0.525,P=0.469),見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

近年來(lái),我國(guó)HBV感染發(fā)病人數(shù)仍較多,對(duì)HBV感染患者的工作、生活造成了很大的影響。肝臟受到HBV感染后,會(huì)逐漸向慢性乙型肝炎轉(zhuǎn)化,若得不到及時(shí)有效的抗HBV治療,慢性乙型肝炎會(huì)引起肝臟的器質(zhì)性病變,最終導(dǎo)致肝硬化、肝癌、肝功能衰竭,則預(yù)后差[7]。乙型肝炎肝硬化是一種由于HBV不斷復(fù)制導(dǎo)致肝臟纖維組織不斷增生的病理狀態(tài)[8]。乙型肝炎肝硬化主要分為代償期和失代償期,乙型肝炎肝硬化出現(xiàn)失代償期意味著乙型肝炎肝硬化已進(jìn)入中晚期階段,肝功能損傷嚴(yán)重,可伴隨出現(xiàn)腹水、下肢水腫、消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥,往往預(yù)后不佳[9]。若不及時(shí)治療,并發(fā)癥嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者器官衰竭,危及患者生命安全。臨床上治療失代償期乙型肝炎肝硬化多采取服用抗HBV藥物等多種方式治療,拉米夫定對(duì)治療乙型肝炎有一定的效果,但也存在一定的不足,長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致耐藥性,拉米夫定治療早期使用時(shí)抑制HBV的復(fù)制,可以減少白介素-10(IL-10)、白介素-1(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等致炎性因子的應(yīng)答,從而抑制肝臟的炎性反應(yīng),但因?yàn)殚L(zhǎng)期廣泛的使用,出現(xiàn)明顯的耐藥性,療效明顯下降,拉米夫定治療對(duì)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率效果不明顯[10]。拉米夫定治療由于出現(xiàn)耐藥性,病毒活性增強(qiáng),恢復(fù)對(duì)HBV的復(fù)制,HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率反而降低,陰轉(zhuǎn)率效果不明顯。而替諾福韋作為臨床一線抗病毒藥物,不但在耐藥性、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率方面有明顯的療效,而且對(duì)肝臟功能的改善有積極的作用。

本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組HBV-DNA水平顯著低于對(duì)照組,觀察組治療12周時(shí)HBV-DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組,說(shuō)明對(duì)于失代償期乙型肝炎肝硬化患者的治療,替諾福韋在抑制HBV的復(fù)制、提高轉(zhuǎn)陰率的效果優(yōu)于拉米夫定。HBV-DNA是衡量HBV感染的重要指標(biāo),HBV在患者體內(nèi)HBV-DNA聚合酶的作用下不斷復(fù)制,HBV-DNA水平越高說(shuō)明病毒不僅復(fù)制快,而且傳染性強(qiáng)[11]。替諾福韋屬于一種核苷類似物抑制劑,其含有的替諾福韋雙磷酸鹽成分與脫氧核糖結(jié)合,可有效抑制HBV-DNA聚合酶的生成,從而抑制病毒在體內(nèi)的復(fù)制,降低HBV-DNA水平,陰轉(zhuǎn)率效果明顯[12]。拉米夫定通過(guò)作用于HBV-DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶,抑制病毒活性,從而發(fā)揮抗病毒作用。拉米夫定治療前期可有效抑制病毒的活性,但治療后期因病毒產(chǎn)生耐藥性,變異率較高,活性上升,拉米夫定的HBV-DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)效果不明顯,因此替諾福韋在抑制HBV的復(fù)制、提高陰轉(zhuǎn)率的治療效果好于拉米夫定。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組ALT、TBil水平低于對(duì)照組,觀察組Alb水平和PTA高于對(duì)照組,說(shuō)明替諾福韋可有效降低HBV對(duì)肝臟的損害,改善肝功能。由于HBV在患者體內(nèi)不斷復(fù)制,導(dǎo)致肝細(xì)胞不斷壞死,肝臟受到損害,無(wú)法維持肝臟正常功能[13]。替諾福韋可通過(guò)抑制HBV-DNA聚合酶的生成,阻斷病毒的復(fù)制路徑,因此HBV得到抑制,減少?gòu)?fù)制,肝臟炎性反應(yīng)得到遏制,肝細(xì)胞損傷減少,肝功能的各項(xiàng)指標(biāo)趨向正常,肝臟功能逐漸改善。拉米夫定通過(guò)拉米夫定三磷酸鹽與HBV-DNA反應(yīng),從而抑制病毒的合成和復(fù)制,減少肝臟炎性反應(yīng),但拉米夫定對(duì)病毒產(chǎn)生耐藥性后,對(duì)病毒的合成和復(fù)制作用降低,導(dǎo)致病毒持續(xù)對(duì)肝臟的損傷,肝功能恢復(fù)難度大[14]。而替諾福韋的治療效果顯著且穩(wěn)定,對(duì)炎性反應(yīng)有持續(xù)的抑制作用,且耐藥性低,從而對(duì)病毒持續(xù)抑制,肝功能也可持續(xù)得到改善[15]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),不會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生不利影響,均可在停藥后得到緩解。但本次研究樣本量較少,對(duì)安全性的評(píng)估可能會(huì)存在偏差,日后需加大研究樣本量,以明確該治療方案的安全性。

綜上所述,替諾福韋可有效抑制失代償期乙型肝炎肝硬化患者HBV-DNA聚合酶反應(yīng),明顯降低HBV-DNA水平,提高HBV-DNA、HBeAg陰轉(zhuǎn)率,明顯改善肝功能,且不會(huì)增加安全風(fēng)險(xiǎn),具有臨床推廣價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。