戴靖榕，肖 寶，李 霖，胡江英，劉 斌*

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬長沙醫(yī)院/長沙市第一醫(yī)院 1.全科醫(yī)學(xué)科 2.急診科，湖南 長沙 410005

新型冠狀病毒感染(novel coronovirus infection; coronavirus disease 2019, COVID-19)是一種由急性呼吸綜合征冠狀病毒導(dǎo)致的傳染力極強的嚴重肺炎[1]?，F(xiàn)階段中國第一波新冠疫情已基本結(jié)束,目前總體處于局部零星散發(fā)狀態(tài),但全球疫情仍在流行,病毒株還在不斷變異,中國仍存在疫情反彈的風(fēng)險。新冠病毒感染在老年人中的發(fā)生率、重癥率及死亡率高,危害性大[2],雖然中國老年人新冠疫苗接種率較高,但保護性抗體隨時間延長易發(fā)生衰減,未來仍存在感染并發(fā)展成重癥、甚至死亡的風(fēng)險。因此,本研究意在篩查新型冠狀病毒感染患者院內(nèi)死亡的影響因素,并構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型,以期在未來從更有效的預(yù)防途徑及更完善的診療措施幫助老年人群應(yīng)對新冠感染,從而降低老年人新冠感染死亡風(fēng)險。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2022年12月至2023年2月長沙市第一醫(yī)院急診科、發(fā)熱門診老年患者775例為研究對象。納入標準:1)年齡≥60歲;2)自愿或家屬配合并簽署知情同意書(該研究已獲長沙市第一醫(yī)院倫理委員會審查批準,編號:2021 倫審臨研第93號);排除標準:1)年齡<60歲;2)數(shù)據(jù)資料不完整者;根據(jù)《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[3]診斷標準對患者進行診斷,具體診斷內(nèi)容如下:1)新冠病毒核酸檢測陽性;2) 新冠病毒抗原檢測陽性;3)新冠病毒分離、培養(yǎng)陽性;4)恢復(fù)期新冠病毒特異性 IgG 抗體水平為急性期4倍或以上升高。

1.2 方法

1.2.1 基本資料及慢性疾病:主要包括性別、年齡、病程時間、慢性疾病(高血壓、2型糖尿病、冠心病、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病、慢性胃炎、慢性腎功能不全)。

慢病定義:1)高血壓:在未使用降壓藥物的情況下,非同日 3 次測量診室血壓,收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mmHg。 SBP≥140 mmHg和DBP<90 mmHg 為單純收縮期高血壓。 患者既往有高血壓史,目前正在使用降壓藥物,血壓雖然低于140/90 mmHg(1mmHg=0.133kPa),仍應(yīng)診斷為高血壓。

2)2型糖尿病:主要是以胰島素抵抗為主,同時可伴胰島素相對不足,或為胰島素分泌不能滿足需要的一類糖尿病。診斷標準:空腹血糖≥7 mmol/L、 或餐后2 h 血糖≥11.1mmol/L、 或Hba1c≥6.5%,既往有糖尿病史,目前正在使用降糖藥物,血糖雖然處于正常值,仍應(yīng)診斷為2型糖尿病。

3)冠心病:冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞,造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病。

4)腦梗死:是指局部腦組織因血液循環(huán)障礙,缺血、缺氧而發(fā)生的軟化壞死。

5)慢性阻塞性肺病:是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫,可進一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病。

6)慢性胃炎:指不同病因引起的各種慢性胃黏膜炎性病變。

7)慢性腎功能不全:是指各種原因造成的慢性進行性腎實質(zhì)損害,致使腎臟明顯萎縮,不能維持其基本功能,臨床出現(xiàn)以代謝產(chǎn)物潴留,水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào),全身各系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。

1.2.2 血清生物學(xué)標志物的檢測:急診抽血送入長沙市第一醫(yī)院檢驗科完成檢測,檢測內(nèi)容(表1)。

表1 血清生物學(xué)標志物檢測方法Table 1 Detection methods of serum biomarkers

1.2.3 質(zhì)量控制:數(shù)據(jù)結(jié)果采用雙人核對,對于錯誤或遺漏的數(shù)據(jù)需及時更正或補充完整,對于無法補充完整的數(shù)據(jù)視為無效數(shù)據(jù),予以剔除。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

775例患者中,生存組712例(91.9%),院內(nèi)死亡組63例(8.3%)。

2.1 一般資料及慢性疾病的比較

兩組間的性別、病程、高血壓、冠心病、腦梗死、慢性胃炎的比較均無差異;兩組間的年齡、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎功能不全的比較均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組一般資料及慢性疾病的比較Table 2 Comparison of general data and chronic diseases for two groups[n(%)]

2.2 血清生物標志物的比較

兩組間總蛋白、紅細胞壓積、血紅蛋白、凝血酶時間、部分凝血酶原時間、總膽汁酸、嗜酸性粒細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)、單核細胞數(shù)、紅細胞的比較,均無差異;兩組間白蛋白、間接膽紅素、球蛋白、白球比、嗜堿性粒細胞比率、淋巴細胞比率、單核細胞比率、血漿纖維蛋白原、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、肌紅蛋白、尿素氮、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、嗜堿性粒細胞數(shù)、中性粒細胞數(shù)、中性粒細胞數(shù)比率、白細胞計數(shù)、凝血酶原時間的比較,均有差異(P<0.05)(表3)。

表3 血清生物學(xué)標志物的比較Table 3 Comparison of serum biomarkers

2.3 二元Logistic回歸分析

將是否死亡作為因變量(賦值:0=生存組,1=死亡組),將具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)的變量作為自變量[年齡、2型糖尿病(賦值:0=無,1=有)、慢性阻塞性肺疾病(賦值:0=無,1=有)、慢性腎功能不全(賦值:0=無,1=有)、白蛋白、間接膽紅素、球蛋白、白球比、嗜堿性粒細胞比率、淋巴細胞比率、單核細胞比率、血漿纖維蛋白原、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、肌紅蛋白、尿素氮、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、嗜堿性粒細胞數(shù)、中性粒細胞數(shù)、中性粒細胞數(shù)比率、白細胞計數(shù)、凝血酶原時間],行二元Logistic回歸分析:≥90歲、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、單核細胞比率、血漿纖維蛋白原、乳酸脫氫酶是院內(nèi)死亡的獨立影響因素(P<0.05)(表4)。

表4 新型冠狀病毒感染患者院內(nèi)死亡危險因素二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of risk factors for hospital death in patients with COVID-19

2.4 院內(nèi)死亡風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建

將上述多因素 Logistic 回歸模型中具有統(tǒng)計學(xué)意義變量建立風(fēng)險預(yù)警模型,以預(yù)測概率作為診斷變量,以是否死亡作為狀態(tài)變量,繪制ROC曲線,結(jié)果顯示:

單核細胞比率+血漿纖維蛋白原+乳酸脫氫酶對新冠感染患者院內(nèi)死亡預(yù)測價值:[曲線下面積(area under curve,AUC)]為0.855(95%CI: (0.797,0.921),P<0.001),其臨界值≥0.635時提示院內(nèi)死亡風(fēng)險,特異性為0.841,敏感度為0.794。

糖尿病+單核細胞比率+血漿纖維蛋白原+乳酸脫氫酶對新冠感染患者院內(nèi)死亡預(yù)測價值:曲線下面積AUC)為0.864(95%CI:0.807,0.921,P<0.001),其臨界值≥0.642時提示院內(nèi)死亡風(fēng)險,特異性為0.801,敏感度為0.841。

慢性阻塞性肺疾病+單核細胞比率+血漿纖維蛋白原+乳酸脫氫酶對新冠感染患者院內(nèi)死亡預(yù)測價值:(曲線下面積AUC)為0.865(95%CI: 0.810,0.919,P<0.001),其臨界值≥0.639時提示院內(nèi)死亡風(fēng)險,特異性為0.801,敏感度為0.829。

糖尿病+慢性阻塞性肺疾病+單核細胞比率+血漿纖維蛋白原+乳酸脫氫酶對新冠感染患者院內(nèi)死亡預(yù)測價值:(曲線下面積AUC)為0.871(95%CI: 0.816,0.927,P<0.001),其臨界值≥0.643時提示院內(nèi)死亡風(fēng)險,特異性為0.802,敏感度為0.841。

糖尿病+慢性阻塞性肺疾病+年齡+單核細胞比率+血漿纖維蛋白原+乳酸脫氫酶對新冠感染患者院內(nèi)死亡預(yù)測價值:(曲線下面積AUC)為0.883(95%CI: 0.827,0.940,P<0.001),其臨界值≥0.710時提示院內(nèi)死亡風(fēng)險,特異性為0.851,敏感度為0.857。

圖1 院內(nèi)死亡風(fēng)險預(yù)測ROC曲線圖Fig 1 ROC curve of in-hospital death risk prediction

3 討論

本次研究發(fā)現(xiàn),年齡越大,COVID-19感染患者院內(nèi)死亡率越高。有研究表明[4],老年是與COVID-19相關(guān)的死亡最重要的危險因素。老年人常常合并多種慢性疾病,有研究顯示糖尿病、慢阻肺已被證明會影響COVID-19患者的嚴重程度和死亡率[5-6]。

有研究顯示[7],高水平纖維蛋白原與新冠感染嚴重程度、死亡率顯著相關(guān)。本次研究中發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原每增加一個單位,死亡風(fēng)險增加1.376倍。同時,在感染的患者中,肺部癥狀迅速加重與外周血單核細胞下降密切相關(guān)[8]。此外, COVID-19嚴重感染后在循環(huán)中可釋放大量LDH,而LDH水平升高與呼吸功能有關(guān),且是COVID-19患者呼吸衰竭的預(yù)測因子[9]。在COVID-19嚴重疾病患者中,LDH增加6倍,病死率增加16倍[10]。

中國第一波新冠疫情已基本結(jié)束,但仍存在疫情反彈的風(fēng)險。老年人是新冠病毒感染的高危人群,重癥發(fā)生率及病死率相對較高。本次研究發(fā)現(xiàn)年齡、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、單核細胞比率、血漿纖維蛋白原、乳酸脫氫酶與新冠感染院內(nèi)死亡關(guān)系密切,并對新冠感染后新冠感染患者院內(nèi)死亡的發(fā)生具有較高的價值。

本研究的局限性:1)研究對象均為老年患者,血清學(xué)指標不可避免地會受到疾病、用藥等多方面因素的影響;2)為橫斷面研究,無法直接探討影響因素與院內(nèi)死亡風(fēng)險的因果關(guān)系及內(nèi)部機制;3)樣本量有限,死亡病例相對較少,不能將該類患者分為兩組,因此只做了建模及內(nèi)部測試,而外部驗證由于樣本量少,無法從該患者中選取 20%～30%的病例數(shù)進行外部驗證;4)為單中心研究,存在地域局限性,因此不能代表整個老年群體。