董俊麗,宋海斌,張韶輝,郭珩

(武漢市第一醫(yī)院 1.藥學(xué)部;2.腫瘤科,武漢 430022)

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署發(fā)布的2020年全球癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示,乳腺癌新發(fā)病例高達226萬例,成為全球第一大癌癥[1]。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,>70%的乳腺癌患者為激素受體(hormone receptor,HR)陽性,內(nèi)分泌治療是大多數(shù)HR陽性乳腺癌患者的優(yōu)先治療策略[2]。自首個周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制劑哌柏西利于2015年獲美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準,CDK4/6抑制劑分子靶向藥物的應(yīng)用改變了HR陽性和人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor recptor 2,HER2)陰性乳腺癌患者的治療模式,患者生存獲得突破性改善[3-4]。

已批準上市的CDK4/6抑制劑代表藥物包括哌柏西利、阿貝西利、瑞博西利。阿貝西利和哌柏西利分別于2021年3月8日和2022年7月31日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準上市。目前,CDK4/6抑制劑上市后的不良反應(yīng)報道大多來自病例和臨床隊列或病例對照研究[5-7],缺乏對真實世界的大樣本不良反應(yīng)的系統(tǒng)性研究。CDK4/6抑制劑常見不良反應(yīng)包括血液毒性和消化系統(tǒng)毒性[8],而血液毒性往往是導(dǎo)致暫停用藥、治療中止甚至嚴重感染和死亡的重要原因,不同CDK4/6抑制劑致血液毒性不良反應(yīng)的差異尚不清楚。筆者通過挖掘和分析FDA的不良事件報告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)中關(guān)于CDK4/6抑制劑導(dǎo)致血液毒性的不良反應(yīng)數(shù)據(jù),以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 根據(jù)首個CDK4/6抑制劑獲批上市時間,收集整理了2015年第一季度至2022年第一季度FAERS數(shù)據(jù)庫中不良事件信息。數(shù)據(jù)庫有7個子集:DEMO(患者信息)、DRUG(藥品)、INDI(適應(yīng)證)、OUTC(結(jié)局)、REAC(不良反應(yīng))、THER(用藥時間)、RPSR(報告國家),多個子表之間通過primaryid字段進行鏈接分析。本文使用的數(shù)據(jù)處理和分析軟件包括Postgresql 10.11,python 3.7。

1.2數(shù)據(jù)處理 由于FEARS數(shù)據(jù)庫可以由醫(yī)療機構(gòu)、制藥商、個體患者等進行上報,存在多個版本的重復(fù)病例以及非標準化數(shù)據(jù)。因此,在分析數(shù)據(jù)前需對報告病例重復(fù)數(shù)據(jù)刪除和藥品名稱標準化。

插補:對DEMO表格4個關(guān)鍵字段(事件日期、年齡、性別、報告國家)進行插補。去重:對DEMO表進行去重,①刪除caseid相同的既往版本,保留最新版本的報告;②6個關(guān)鍵字段(事件日期、年齡、性別、報告國家、藥物名稱列表、不良反應(yīng)列表)相同時,保留最新版本的報告。標準化:去重后DEMO表分別與DRUG、INDI及REAC表格進行關(guān)聯(lián)[9]。利用OHDSI詞匯表5.0(包含RxNorm臨床藥品標準命名術(shù)語表、Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA 25.0《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》)將DRUG、INDI、REAC表格中數(shù)據(jù)標準化。并且根據(jù)MedDRA術(shù)語集25.0中的系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC)和首選術(shù)語(preferred terms,PT)對數(shù)據(jù)庫中AEs報告進行分類和描述。分別限定目標藥物CDK4/6抑制劑的通用名和商品名(表1),得到目標藥物為首要懷疑(primary suspect,PS)藥物的報告。

表1 CDK4/6抑制劑檢索詞

1.3信號檢測方法 采用報告比值比法(reporting odds ratio,ROR)及比例報告法(proportional reporting ratio,PRR)挖掘數(shù)據(jù),計算公式:

當目標藥物AE報告數(shù)a≥3且ROR、PRR的95%CI下限>1,表明目標藥物和目標不良反應(yīng)之間的相關(guān)性存在統(tǒng)計學(xué)意義。ROR、PRR值越大,95%CI下限數(shù)值越大,說明目標藥物與目標不良反應(yīng)之間的統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系越強[10]。

2 結(jié)果

2.1AE報告基本特征 共提取AE報告10 292 490份,經(jīng)數(shù)據(jù)清洗得到CDK4/6抑制劑相關(guān)性不良反應(yīng)報告64 795份。其中血液毒性報告7 872份,包括哌柏西利6 322份(80.31%)、阿貝西利341份(4.33%)和瑞博西利1 209份(15.36%)。中位年齡65歲(IQR為56～73),報告主要來自美國(65.71%),其次是日本(5.17%)和德國(3.86%)。34.2%報告是由醫(yī)師提交,報告中位時間為31 d(IQR為14～125),血液毒性多見于乳腺癌患者(66.76%)。嚴重轉(zhuǎn)歸事件中報告數(shù)最多的是住院(15.58%),血液毒性相關(guān)的死亡報告比例為6.01%。2015年1月—2021年12月,CDK4/6抑制劑血液相關(guān)毒性的報告明顯增加,報告的臨床特征見表2。

表2 FAERS數(shù)據(jù)庫中CDK4/6抑制劑相關(guān)血液毒性報告的臨床特征

2.2基于SOC系統(tǒng)的CDK4/6抑制劑血液毒性的信號值 檢索SOC系統(tǒng)中3種CDK4/6抑制劑血液及淋巴系統(tǒng)疾病(blood and lymphatic system disorders)信號值,幾乎所有CDK4/6抑制劑的血液毒性都有較高的報告比例。CDK4/6抑制劑相關(guān)的血液毒性以哌柏西利(80.31%,ROR3.08,PRR2.83)為主,其次為瑞博西利(15.36%,ROR4.26,PRR3.73)。阿貝西利報告比例最低(4.3%,ROR1.42,PRR1.4),見表3。

續(xù)表2 FAERS數(shù)據(jù)庫中CDK4/6抑制劑相關(guān)血液毒性報告的臨床特征

表3 CDK4/6抑制劑相關(guān)血液毒性的信號值

2.3基于PT首選術(shù)語的CDK4/6抑制劑血液毒性信號強度 不同CDK4/6抑制劑檢出特定的血液毒性相關(guān)AEs,陽性信號詳見表4。中性粒細胞減少和貧血是CDK4/6抑制劑最常見的血液毒性AEs。對比各CDK4/6抑制劑血液毒性不良事件信號強度,與哌柏西利關(guān)聯(lián)強度較大的有骨髓衰竭、中性粒細胞減少和淋巴水腫;與阿貝西利關(guān)聯(lián)強度較大的有癌性淋巴管炎、骨髓抑制和中性粒細胞減少;與瑞博西利關(guān)聯(lián)強度較大的有紅細胞大小不均、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和中性粒細胞減少。

表4 FAERS數(shù)據(jù)庫中CDK4/6抑制劑血液毒性報告的首選術(shù)語水平的信號強度

2.4CDK4/6抑制劑血液毒性出現(xiàn)時間和死亡報告比例 各CDK4/6抑制劑出現(xiàn)血液毒性的時間見表5。哌柏西利與阿貝西利、瑞博西利差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),哌柏西利中位時間為35 d(IQR 14～147),阿貝西利31 d(IQR 14～116),瑞博西利27 d(IQR 14～84)。在CDK4/6抑制劑相關(guān)死亡報道中,阿貝西利血液毒性致死亡報告數(shù)占比最高(14.08%,341例中48例死亡),其次是瑞博西利(10.5%,1 209例中127例死亡),報告數(shù)占比最低的是哌柏西利(6.26%,6 322例中396例死亡),各CDK4/6抑制劑血液毒性致死亡報告例數(shù)占比和致死例數(shù)見圖1。

表5 CDK4/6抑制劑血液毒性不同時間段的報告例數(shù)及占比

3 討論

CDK4/6抑制劑是一類細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑,目前國內(nèi)外使用的CDK4/6抑制劑主要為哌柏西利、阿貝西利和瑞博西利。臨床常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道不良反應(yīng)、肝功能異常等。臨床研究顯示,CDK4/6抑制劑在使腫瘤患者生存明顯獲益的同時,也會顯著提高器官系統(tǒng)毒性風險[11],如血液系統(tǒng)毒性。雖然CDK4/6抑制劑具有相同的作用機制,但由于藥物對CDK4和6具有不同的半抑制濃度,從而導(dǎo)致毒性譜的差異[12-13]。大多數(shù)臨床研究僅對CDK4/6抑制劑不良事件進行簡單描述[3,7,14],而缺乏不同藥物之間嚴重不良反應(yīng)的對比研究。本研究是一項基于FAERS數(shù)據(jù)庫對CDK4/6抑制劑上市后的血液相關(guān)性AEs真實世界的藥物警戒研究,以幫助臨床充分了解不同CDK4/6抑制劑血液毒性指標,降低潛在的用藥風險。

本研究納入與CDK4/6抑制劑相關(guān)血液系統(tǒng)毒性病例報告7 872例。報告例數(shù)逐年增加,可能主要因為CDK4/6抑制劑的臨床廣泛應(yīng)用,以及醫(yī)療人員對上市后藥物安全監(jiān)管的意識增強。CDK4/6抑制劑相關(guān)AEs主要發(fā)生在女性(88.95%),與乳腺癌的適應(yīng)證(66.76%)一致[15]。大多數(shù)CDK4/6抑制劑血液毒性AEs病例收集來自美國(9.11%,5 173/56 757),不同種族與CDK4/6抑制劑致血液毒性不良事件發(fā)生率的關(guān)系尚不清楚。日本(33.94%,407/1 199)報告血液毒性AEs比例較高,提示亞洲人群需更加重視CDK4/6抑制劑引起的血液毒性的風險。在臨床實踐中監(jiān)測血液毒性至關(guān)重要,如果血液毒性持續(xù)存在,則可能需要暫停用藥直至毒性消除[16]。

CDK4/6抑制劑引起的最常見的血液毒性是中性粒細胞減少和貧血。CDK6是造血前體的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,CDK4/6抑制劑致血液毒性可能與靶向CDK6相關(guān)[17-18]。在報告比例中,哌柏西利(2 982/6 322,47.17%)和瑞博西利(613/1 209,50.70%)致中性粒細胞減少的報告占比較阿貝西利(117/341,34.31%)更高。一項Meta分析也顯示,哌柏西利和瑞博西利組較阿貝西利中性粒細胞減少發(fā)生率更高[13]。與導(dǎo)致細胞凋亡的細胞毒性化療不同,CDK4/6抑制劑通過阻滯細胞周期導(dǎo)致中性粒細胞減少,而這種阻滯作用是可逆的[19]。因此,哌柏西利和瑞博西利藥品說明書規(guī)定應(yīng)連續(xù)使用21 d,休息7 d以恢復(fù)造血細胞。而阿貝西利可以連續(xù)服用,可能與更高的CDK4/CDK6親和比相關(guān)[20]。在數(shù)據(jù)挖掘中,發(fā)現(xiàn)了藥物說明書中未提及的重要的AEs主要集中在淋巴系統(tǒng),如淋巴水腫、癌性淋巴管炎,提示CDK4/6抑制劑可能存在淋巴系統(tǒng)毒性,需進一步研究排除疾病進展所致的影響。

本研究表明,CDK4/6抑制劑致血液毒性主要發(fā)生在藥物開始使用后60 d內(nèi)(1 630/2 635,61.86%),中位發(fā)生時間為31 d。不同CDk4/6抑制劑之間存在明顯差異,哌柏西利中位發(fā)生時間最長,且用藥90 d后仍有32.9%血液毒性AEs。CDK4/6抑制劑致血液毒性傾向于在治療開始后的早期發(fā)生,提示臨床在治療開始的前1～2個月關(guān)注血液毒性的發(fā)生。結(jié)合指南[21],推薦哌柏西利和瑞博西利在開始治療后的前2個周期,每2周進行1次全血細胞計數(shù)。在每個周期第1天,保證中性粒細胞絕對值≥1.0×109·L-1。對CDK4/6抑制劑相關(guān)血液毒性導(dǎo)致死亡的風險進行了研究,571例(7.25%)的結(jié)局為死亡。值得注意的是,盡管阿貝西利致血液毒性報告最少,但死亡率最高(48/341,14.08%)。48例死亡病例中,有11例(22.92%)報告顯示血液毒性為貧血,提示需警惕阿貝西利致貧血后的風險。雖然死亡可能由疾病進展或其他原因引起的,但在本研究中,死亡的病例也出現(xiàn)了血液毒性,且死亡與CDK4/6抑制劑差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

雖然本研究使用的FAERS數(shù)據(jù)庫樣本量大、覆蓋人群廣,但仍存在一定的局限性。FAERS數(shù)據(jù)庫是一個自發(fā)報告系統(tǒng),可能存在錯報、重復(fù)報告和不規(guī)范等情況,難以考慮混雜因素如劑量、使用時間、合并癥、藥物組合和其他可能影響血液毒性發(fā)生的因素。本研究只關(guān)注了血液毒性,CDK4/6抑制劑與其他系統(tǒng)器官類別之間的深層關(guān)系仍未知。ROR和PRR表明藥物與ADR有統(tǒng)計相關(guān)性,還需更多研究進一步驗證。