邱奕榕,孫冰婷,頓文亮

(1.南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院藥學部,南京 210001;2.中國藥科大學基礎醫(yī)學與臨床藥學學院,南京 210009)

潛在不適當用藥(potentially inappropriate medication,PIM)是指所使用藥物的潛在不良風險可能超過預期獲益,該類藥物是一類高風險藥物[1]。PIM廣泛應用于評價老年人的用藥情況相關研究。2021年我國藥品不良反應/事件報告共計196.2萬份,其中涉及≥65歲老年人的藥品不良反應(adverse drug reaction,ADR)報告占31.4%,該占比呈逐年遞增趨勢[2]?！?5歲老年人器官老化、生理機能減退,藥動學和藥效學發(fā)生改變,且大多患有多種慢性病,多重用藥現(xiàn)象普遍,這些因素導致ADR的發(fā)生概率顯著提高[3]。PIM會增加較差健康結局的可能性[4]。目前國內外已有多種工具、指南輔助臨床篩選不適當用藥。美國Beers標準[5]是目前更新和使用頻率最高的PIM標準,已于2019年進行了第3次更新。我國根據(jù)國內用藥及臨床情況制定了《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準(2017版)》(簡稱中國PIM標準),但目前筆者尚未見國內外中藥相關PIM判斷標準。本研究依據(jù)2019版Beers標準(簡稱Beers標準)和中國PIM標準分析南京市中醫(yī)院老年住院患者PIM情況,同時根據(jù)《中華人民共和國藥典》(2020版)[6]、藥品說明書、相關指南和共識[7]等文獻、結合專家咨詢判斷中藥PIM,以期降低老年人ADR發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1病例選擇 從南京市中醫(yī)院醫(yī)院信息管理系統(tǒng)分層隨機抽取2021年10—12月出院患者120例。納入標準:①年齡≥65歲;②用藥數(shù)量≥5種;③患有疾病種類≥3種。排除標準:①外科患者;②重癥監(jiān)護患者;③惡性腫瘤終末期患者。剔除信息不完整患者4例,納入有效病例116例。

1.2方法 回顧性收集患者病例資料,包括年齡、性別、出院診斷、用藥情況、實驗室檢查結果等,分別依照Beers標準和中國PIM標準分析。對兩種標準未涉及的中藥和中成藥,在借鑒《中華人民共和國藥典》(2020年版)毒性中藥目錄、中成藥及中藥注射劑藥品說明書、專業(yè)書籍和證據(jù)可行度高的中外文獻的基礎上,初步建立了我院中藥PIM判斷標準初稿,采用德爾菲專家咨詢法對初稿內容進行了三輪修訂,形成自擬中藥PIM標準,并依據(jù)該標準評估分析。

2 結果

2.1基本情況 共納入患者116例,其中男62例,女54例;年齡65～97歲,平均(78.21±9.11)歲;患疾病數(shù)3～14種,平均(6.42±2.46)種;用藥種類5～18種,平均(9.35±3.33)種。

2.2PIM檢出情況

2.2.1基于Beers標準檢出情況 依照Beers標準篩查出14例次PIM情況,主要集中在神經系統(tǒng)用藥,其中鎮(zhèn)靜催眠苯二氮芯卓類藥物(阿普唑侖、艾司唑侖)發(fā)生率占36%,老年人對此類藥物敏感性增加,易引起認知障礙、譫妄、跌倒、骨折和車禍的風險,建議避免使用;其次為外周α1受體阻斷藥(特拉唑嗪、多沙唑嗪)占29%,此類藥物用于降壓時存在直立性低血壓和相關危害的高風險,不推薦作為高血壓的常規(guī)治療;發(fā)生率第3的為螺內酯,占14%,該藥用于腎功能不全尤其是肌酐清除率(creatinine clearance rate, Ccr)<30 mL·min-1患者可能引起血鉀升高,建議避免使用。

2.2.2基于中國PIM標準檢出情況 依照中國PIM標準篩查出PIM情況49例次,主要為抗血小板藥氯吡格雷,占53%,可能引起血小板減少、出血、頭痛、頭暈、意識混亂等不良反應;其次為神經系統(tǒng)藥物(尼麥角林、艾司唑侖、阿普唑侖),占28%,此類藥物存在神經系統(tǒng)不良反應、跌倒、低血壓等風險;第3為茶堿類藥物,占8%,存在心動過速、癲癇、失眠、惡心等不良反應。

2.2.3基于自擬中藥PIM標準檢出情況 依據(jù)自擬中藥PIM標準篩查共42例次潛在不適當用藥情況,篩查核心是中藥安全使用問題,其中毒性中藥(含毒性中藥制劑)相關問題共占40.5%,見表1。

2.3PIM影響因素分析 以科室、年齡、疾病種數(shù)、用藥數(shù)量、肝腎功能、中藥注射劑、口服中藥情況為自變量,以是否存在PIM為因變量(表2),對61例共98例次篩查出的PIM進行統(tǒng)計分析。結果表明,科室和用藥數(shù)量差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),上述因素可能影響老年患者出現(xiàn)PIM,其中PIM的發(fā)生與用藥數(shù)量呈強正相關(表3)。

表2 老年住院患者PIM的危險因素與賦值

表3 影響老年住院患者PIM的因素分析

3 討論

老年患者慢性病高發(fā),多病共存、多重用藥現(xiàn)象普遍,導致老年患者更易發(fā)生PIM。根據(jù)前期調查,95%以上的老年住院患者患有疾病種類≥3種,鑒于患有1或2種疾病的老年住院患者藥物治療相對簡單,不易發(fā)生藥理拮抗現(xiàn)象,故本文病例納排標準設置為用藥數(shù)量≥5種,患有疾病種類≥3種。

PIM嚴重影響老年人軀體功能、生活質量以及社會幸福感[16]。為減少不適當用藥發(fā)生,許多國家和地區(qū)進行了深入研究,其中使用老年患者PIM量表篩查是行之有效的方法,美國的Beers標準是目前更新和使用頻率最高的PIM標準。2017年我國發(fā)布了《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準》,該標準制定時參考了大量官方公布的老年人嚴重ADR數(shù)據(jù)[17],且更貼近國內藥品目錄、醫(yī)生用藥習慣等[18]。老年患者廣泛使用中藥(中成藥、中藥注射劑),根據(jù)抽樣數(shù)據(jù),本院老年住院患者中藥使用率約占85%,但是幾乎所有的老年人PIM評價工具都缺少中藥的內容,因此構建中藥PIM標準刻不容緩。由于中藥組分復雜,中醫(yī)藥理論體系與西醫(yī)理論體系完全不同,中藥官方ADR數(shù)據(jù)缺乏、中藥配伍有待深入研究等原因導致當前尚無中藥PIM標準。本研究在參考國內外經典PIM標準下,基于《中華人民共和國藥典》、藥品說明書、醫(yī)藥學相關專業(yè)書籍、文獻等,經過函詢多名臨床(中)醫(yī)藥學專家,初步擬定我院的中藥PIM標準,主要從4個方面對中藥安全性進行篩查:①嚴格篩查中藥注射劑不同用法用量可能引起的安全性(參考標準:中藥注射劑說明書);②《中華人民共和國藥典》(2020年版)收載的毒性中藥超藥典用法用量,毒性中藥目錄之外、有中等質量以上的文獻證據(jù)且多位專家懷疑具有肝腎毒性的中藥用于肝病/腎病患者,以及含有前者2種情況的中成藥超說明書用藥情況(參考標準:《中華人民共和國藥典》(2020年版)毒性中藥目錄、毒性中藥目錄外文獻報道證據(jù)可行度高且經德爾菲法專家認可的毒性中藥、中成藥說明書);③中成藥說明書涉及的注意事項以及老年患者需減量情況(參考標準:中成藥說明書);④中西藥聯(lián)用可能出現(xiàn)明確的不良反應,包括中西藥聯(lián)用增加毒副作用和中西藥化學成分配伍禁忌,以及疾病狀態(tài)下的中藥相關毒副作用(參考標準:羅列相關文獻、專業(yè)書籍和網站中發(fā)表的相關不良反應,經德爾菲法剔除專家認可不高的標準,保留專家認可一致的標準)。

Beers標準、2017年版中國PIM標準與自擬中藥PIM標準篩出共61例98例次PIM情況,主要集中于循環(huán)系統(tǒng)和神經系統(tǒng)的藥物。相比常用藥物,作用于神經系統(tǒng)藥物和循環(huán)系統(tǒng)的抗凝藥物安全性較低。結合PIM影響因素分析,科室差異有統(tǒng)計學意義(P=0.034),提示醫(yī)院藥學工作中,需加強對心血管科、腦血管科潛在不適當用藥評估分析。根據(jù)自擬標準篩出的中藥PIM情況具有較分散、涉及中藥品種較廣、個體用藥差異較大等特點。國家醫(yī)保藥品目錄中活血化瘀類中藥無論從品種數(shù)到使用量都占醫(yī)療機構第一,因此活血化瘀類中藥PIM也最多見。中藥合理使用是在傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論指導下辨證論治。中藥適應證是否適宜,把握尺度難且對中藥師掌握中醫(yī)理論基礎要求高,故中藥PIM標準暫未從有效性角度出發(fā)列出PIM。自擬標準里的中藥化學成分酸堿中和反應,推薦改進方法臨床相對好操作、易接受,因此列入此標準,但這一類情況更多來源于理論和文獻,并未有相關的臨床觀察,有待進一步驗證。

根據(jù)PIM影響因素分析,PIM風險隨著用藥數(shù)量增加而顯著上升。老年患者使用9～12種藥物時,PIM發(fā)生率約為50%;使用>12種藥物時,PIM發(fā)生率高達90%,因此優(yōu)化用藥方案尤為必要。肝腎功能有無異常、有無使用中藥注射劑,PIM風險雖有差異但無統(tǒng)計學意義,這可能與抽樣樣本數(shù)有關。隨著醫(yī)療保險政策對中藥注射劑一定的限制、中藥注射劑可能出現(xiàn)比較嚴重的不良反應等不利因素,近年中藥注射劑使用率明顯下降[19]。老年患者患疾病數(shù)與PIM之間差異無統(tǒng)計學意義,可能樣本中將未行系統(tǒng)性藥物治療或暫不進行藥物治療的診斷(如甲狀腺結節(jié)、肝腎囊腫等)也納入統(tǒng)計,若僅統(tǒng)計使用了藥物治療的患疾病數(shù),結果可能更具科學性。

綜上所述,老年患者PIM發(fā)生率較高。探索性構建中藥PIM標準并對老年住院患者醫(yī)囑進行PIM篩查,是保障老年患者用藥安全的需要,是貫徹落實《關于加強醫(yī)療機構藥事管理促進合理用藥的意見(國衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2020〕2號)》的需要。藥學工作者應積極發(fā)揮在用藥教育、藥學監(jiān)護、處方重整等方面的專業(yè)優(yōu)勢,減少老年患者藥物不良事件的發(fā)生[20]。