武上雯,李 桓,郭洪濤,趙志娜,李 秦,王炳森,李松偉2,△

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,鄭州 450000;2.河南中醫(yī)藥大學(xué),鄭州 450046;3.河南省中醫(yī)院,鄭州 450000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種常見(jiàn)的、容易引起多系統(tǒng)多器官損傷的自身免疫性疾病,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。肺臟有豐富的結(jié)締組織和血液供應(yīng),是最常受累的臟器之一,其中肺間質(zhì)病變 (interstitial lung disease,ILD)是SLE肺部受累最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式[1]。關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變(systemic lupus erythematosus interstitial lung disease,SLE-ILD)的發(fā)生率報(bào)道不一,文獻(xiàn)報(bào)道約有1%～15%的SLE患者可伴有肺間質(zhì)的病變[2-3],在50歲以上的SLE患者中ILD的發(fā)病率可能達(dá)到30%[4]。該病起病隱匿,預(yù)后極差,患者的10年生存率約為50%～75%不等[5],是導(dǎo)致SLE患者死亡的主要原因之一[6]。同系統(tǒng)性紅斑狼瘡原發(fā)病,該病亦多發(fā)于女性[7]。

SLE-ILD病程遷延,病變活動(dòng)與緩解可反復(fù)出現(xiàn),尚無(wú)有效根治手段[5],西醫(yī)多應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療,但長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生多種不良反應(yīng),影響患者生活質(zhì)量。中醫(yī)藥治療在減少激素用量,緩解病情,延緩肺纖維化進(jìn)程等方面療效確切[8-10]。幾千年來(lái),中醫(yī)臨床實(shí)踐積累的海量真實(shí)世界數(shù)據(jù)是一個(gè)巨大的信息寶庫(kù),當(dāng)下關(guān)于中醫(yī)藥治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變的報(bào)道大多為各家臨床治療經(jīng)驗(yàn)[11-12],尚缺乏基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)探討其不同證型的用藥規(guī)律研究。本研究采用回顧性臨床研究方法,使用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)中藥的配伍規(guī)律進(jìn)行分析,闡明藥物之間聯(lián)系,歸納不同證型用藥規(guī)律及核心藥物群,以期為更好地臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究提取河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院信息系統(tǒng)(Hospital Information System, HIS)中2017年1月至2021年12月期間門(mén)診或住院診斷為SLE-ILD患者的病歷,基本資料包括姓名、年齡,性別、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、處方用藥等。本研究已獲得河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2022HL-195)

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合2019年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[13]和2015年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)(ERS)提出的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[14],并需要排除肺部感染、結(jié)核、肺泡彌漫性出血等疾病。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合SLE-ILD診斷標(biāo)準(zhǔn);臨床病歷資料完整;服用中藥復(fù)方進(jìn)行治療;診療次數(shù)2次以上且臨床療效明確的門(mén)診病例,或住院病歷病案首頁(yè)顯示治療終點(diǎn)為好轉(zhuǎn)及痊愈者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 病歷資料不全或缺失重要診療信息;中藥復(fù)方給藥方式為外用;合并有心血管、腎臟、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化數(shù)據(jù)庫(kù)建立

本研究參照《中華人民共和國(guó)藥典》(2020版)[15]及《中華本草》[16]對(duì)納入的中藥復(fù)方藥物名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范化處理。將所收集資料進(jìn)行數(shù)據(jù)審核、整理后,由2個(gè)數(shù)據(jù)管理員獨(dú)立進(jìn)行雙錄入建立數(shù)據(jù)庫(kù),并由第3人審核校驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Microsoft Office Excel 2013對(duì)患者的基本信息、中醫(yī)證型、藥物四氣五味歸經(jīng)等進(jìn)行頻次頻率統(tǒng)計(jì);使用IBM SPSS Modeler 18.0分別對(duì)前4高頻證型的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及可視化展示;使用IBM SPSS Statistic 25.0分別對(duì)前4高頻證型的藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析;使用Gephi0.9.2對(duì)前4高頻證型藥物進(jìn)行證型-藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.1 基本信息統(tǒng)計(jì)

共納入146例患者,其中女性136例,男性10例,男女比率為1:13.6。平均年齡(47.94±13.88)歲,其中男性平均年齡(54.30±20.38)歲,女性平均年齡(47.47±13.26)歲。

2.2 辨證分型

對(duì)收集的中醫(yī)診斷總結(jié)分析發(fā)現(xiàn),SLE-ILD涉及中醫(yī)證型13種,有虛實(shí)之分,實(shí)證以濕熱痹阻證最為常見(jiàn),虛證以氣陰兩虛證頻次最高,見(jiàn)表1。

2.3 用藥總體情況

本研究共納入369首處方涉及298味中藥,累計(jì)使用頻次5 629次,見(jiàn)圖1。出現(xiàn)頻次大于50次的中藥有29味,出現(xiàn)頻次在10～50之間的中藥有102味,僅出現(xiàn)一次的中藥有47味。出現(xiàn)頻次前五的中藥依次為茯苓、當(dāng)歸、黃芪、炙甘草、白芍,見(jiàn)表2。

圖1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變總體用藥情況詞云圖

表2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變使用中藥頻次/頻率(頻次≥50)

2.4 中藥性味歸經(jīng)

所有中藥藥性以溫性(2 173次,38.60%)、寒性(2 093次,37.18%)、平性(1 070次,19.01%)為主,見(jiàn)圖2A;藥味以甘味(3 147次,35.15%)、苦味(2 667次,29.79%)、辛味(1 757次,19.63%)最多(圖2B);藥物歸經(jīng)以肺經(jīng)(2 747次,18.33%) 、脾經(jīng)(2 591次,17.29%)、肝經(jīng)(2 333次,15.57%)為主,見(jiàn)圖2C。

A.藥性雷達(dá)圖;B.藥味雷達(dá)圖 ;C.藥物歸經(jīng)雷達(dá)圖圖2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變使用中藥性味歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.5 中藥的功效分類(lèi)

中藥藥物功效類(lèi)別排名前3位的分別為補(bǔ)虛藥(當(dāng)歸、黃芪、炙甘草、白芍、白術(shù)等) 、清熱藥(黃芩、生地黃、牡丹皮、半夏、知母等)、利水滲濕藥(茯苓、薏苡仁、澤瀉、桑白皮、通草等),見(jiàn)表3、圖3。

圖3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變使用中藥功效類(lèi)別玉炔圖(頻次≥100)

表3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變使用中藥藥物的功效分類(lèi)

2.6 高頻證型關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法分別對(duì)排名前4位證型的處方用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,進(jìn)一步研究高頻證型的藥物之間配伍關(guān)系。設(shè)定參數(shù)支持度≥10%,置信度≥90%,提升度大于1,最大前項(xiàng)數(shù)3。

2.6.1 濕熱痹阻證 濕熱痹阻證處方用藥共得出關(guān)聯(lián)規(guī)則134條,其中2味藥對(duì)6組,3味藥對(duì)54組,4味藥對(duì)73組,具體結(jié)果見(jiàn)表4、圖4A。

A.濕熱痹阻證;B.氣陰兩虛證;C.肝腎虧虛證;D.陰虛內(nèi)熱證圖4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變高頻證型使用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變濕熱痹阻證使用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果(二階關(guān)聯(lián)前3位,三階關(guān)聯(lián)前3位,四階關(guān)聯(lián)前3位)

2.6.2 氣陰兩虛證 氣陰兩虛證處方用藥共得出關(guān)聯(lián)規(guī)則584條,其中2味藥對(duì)13組,3味藥對(duì)147組,4味藥對(duì)423組,具體結(jié)果見(jiàn)表5、圖4B。

表5 系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變氣陰兩虛證使用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果(二階關(guān)聯(lián)前3位,三階關(guān)聯(lián)前3位,四階關(guān)聯(lián)前3位)

2.6.3 肝腎虧虛證 肝腎虧虛證處方用藥共得出關(guān)聯(lián)規(guī)則797條,其中2味藥對(duì)12組,3味藥對(duì)193組,4味藥對(duì)591組,具體結(jié)果見(jiàn)表6、圖4C。

表6 系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變肝腎虧虛證使用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果(二階關(guān)聯(lián)前3位,三階關(guān)聯(lián)前3位,四階關(guān)聯(lián)前3位)

2.6.4 陰虛內(nèi)熱證 陰虛內(nèi)熱證處方用藥共得出關(guān)聯(lián)規(guī)則1 046條,其中2味藥對(duì)43組,3味藥對(duì)297組,4味藥對(duì)706組,具體結(jié)果見(jiàn)表7、圖4D。

表7 系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變陰虛內(nèi)熱證使用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果(二階關(guān)聯(lián)前3位,三階關(guān)聯(lián)前3位,四階關(guān)聯(lián)前3位)

2.7 高頻證型聚類(lèi)分析

運(yùn)用IBM SPSS Statistic 25.0軟件分別對(duì)排名前4位證型中的高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析,使用組間聯(lián)接方法,結(jié)合中醫(yī)學(xué)相關(guān)理論知識(shí),得到中藥聚類(lèi)組合。

2.7.1 濕熱痹阻證 當(dāng)截距為20時(shí),聚為5類(lèi)效果最好,聚類(lèi)結(jié)果見(jiàn)表8。

表8 系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變濕熱痹阻證使用藥物聚類(lèi)分析結(jié)果

2.7.2 氣陰兩虛證 當(dāng)截距為19時(shí),聚為4類(lèi)效果最好,聚類(lèi)結(jié)果見(jiàn)表9。

表9 系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變氣陰兩虛證使用藥物聚類(lèi)分析結(jié)果

2.7.3 肝腎虧虛證 當(dāng)截距為10時(shí),聚為3類(lèi)效果最好,聚類(lèi)結(jié)果見(jiàn)表10。

2.7.4 陰虛內(nèi)熱證 當(dāng)截距為22時(shí),聚為3類(lèi)效果最好,聚類(lèi)結(jié)果見(jiàn)表11。

2.8 高頻證型-藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

將高頻證型濕熱痹阻證、氣陰兩虛證、肝腎虧虛證、陰虛內(nèi)熱證處方用藥建立共現(xiàn)矩陣,運(yùn)用Gephi 0.9.2軟件進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,最終形成的平均節(jié)點(diǎn)度為41.378,平均權(quán)重為530.889,的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖,見(jiàn)圖5。

圖5 系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變高頻證型-藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

真實(shí)世界研究是一類(lèi)基于真實(shí)世界環(huán)境下收集與患者健康狀態(tài)有關(guān)的數(shù)據(jù)并開(kāi)展的臨床研究,旨在通過(guò)分析獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價(jià)值及潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)[17-18],本研究基于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院HIS系統(tǒng)臨床數(shù)據(jù),對(duì)患者基本信息、中醫(yī)證型、處方用藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,并對(duì)高頻證型的處方用藥進(jìn)行細(xì)化研究,有利于進(jìn)一步指導(dǎo)中醫(yī)藥在SLE-ILD治療中的應(yīng)用,也為臨床用藥提供合理證據(jù)支撐。

本研究對(duì)146例患者治療所用的369個(gè)處方進(jìn)行分析,中醫(yī)證型主要包括濕熱痹阻、氣陰兩虛、肝腎虧虛、陰虛內(nèi)熱。該病病程較長(zhǎng),且多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SLE-ILD的常規(guī)治療藥物糖皮質(zhì)激素為辛甘燥熱之品[19-21],長(zhǎng)期服用可使患者體內(nèi)陽(yáng)氣過(guò)盛,陽(yáng)盛則陰傷,久病遷延不愈,陰虛日久,陰不化氣,氣失化源,易導(dǎo)致機(jī)體氣陰不足。且肺為嬌臟,主宣發(fā)肅降,肺氣虧虛,無(wú)力輸布津液,通調(diào)水道失常,則水濕易聚積成痰濁,日久化熱成濕熱。從發(fā)病年齡來(lái)看,疾病多見(jiàn)于中老年患者,提示該病可能與腎有關(guān)。腎為先天之本,元陰元陽(yáng)之臟,且與遺傳因素、性激素水平關(guān)系密切[22-23],且有研究表明腎虛可能導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂而引發(fā)自身免疫性疾病[24]。肝主疏泄,喜條達(dá)而惡抑郁,SLE-ILD患者多為育齡期婦女,由于婚姻生育及工作多重因素較易產(chǎn)生精神壓力,性情急躁易怒,致使氣機(jī)不暢。七情過(guò)度亦會(huì)導(dǎo)致肺氣損傷。因此先天正氣虧虛,陰津耗傷是SLE-ILD的發(fā)病基礎(chǔ),濕、熱、痰等相互交織是SLE-ILD的病理因素。

在中藥使用頻次統(tǒng)計(jì)中,使用頻率最高的藥物為茯苓,茯苓具有利水滲濕、健脾寧心的功效,被譽(yù)為“四時(shí)神藥”。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明茯苓中的茯苓多糖能夠促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖,調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌,抑制促炎因子和促進(jìn)抗炎因子的產(chǎn)生[25-26]。藥物藥性以溫、寒、平為主,體現(xiàn)寒溫并用的特點(diǎn);藥味以甘、苦、辛為主,甘能補(bǔ)益和中,苦能燥濕泄熱堅(jiān)陰,辛能行氣活血,上藥共用可補(bǔ)虛益氣、清熱燥濕。藥物歸經(jīng)趨向于肺、肝、脾、腎,反映了該病因正氣虧虛,早期肺通調(diào)水道失司,水液內(nèi)停侵及皮膚腠理導(dǎo)致脈絡(luò)痹阻;中期肝脾受損,氣血運(yùn)化失常為瘀;晚期日久耗氣傷津,出現(xiàn)肺腎陰虛。故總體用藥以補(bǔ)虛為主,偏補(bǔ)氣陰,實(shí)證用藥則以清熱、利水滲濕藥為主,佐以活血化瘀、化痰止咳平喘之品。

濕熱痹阻證中表4可見(jiàn)陳皮-竹茹為二階關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度最多的藥對(duì),陳皮理氣健脾、燥濕消痰,有擴(kuò)張氣管,刺激性祛痰的現(xiàn)代藥理作用[27],竹茹清熱化痰、寬胸散結(jié),兩藥合用增強(qiáng)理氣降逆化痰功效;四階關(guān)聯(lián)規(guī)則與表8聚類(lèi)C1結(jié)果是四妙丸加減,該方有解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的作用[28],主治風(fēng)濕類(lèi)疾病濕熱痿證[29],與陳皮、竹茹配伍出現(xiàn),體現(xiàn)在臨床實(shí)踐應(yīng)用中重視清熱化痰與理氣相須為用的特點(diǎn);表8聚類(lèi)C2是加減木防己湯化裁,加減木防己湯運(yùn)用長(zhǎng)于祛肌腠之濕的防己為主藥,除濕止痹痛,石膏辛寒清熱,薏苡仁、滑石甘淡滲濕;杏仁開(kāi)泄肺氣,肺氣開(kāi)宣,則水道通調(diào),共呈開(kāi)源之功,反佐一味桂枝溫通血脈增強(qiáng)宣痹止痛功效,治療濕熱痹證療效顯著[30]。氣陰兩虛證中表5結(jié)果顯示黃芪-炙甘草關(guān)聯(lián)度最高,黃芪具有補(bǔ)氣升陽(yáng),益衛(wèi)固表等功效,黃芪多糖可調(diào)節(jié)MRL/lpr狼瘡小鼠Th1/Th2細(xì)胞的平衡,進(jìn)而發(fā)揮治療作用[31],炙甘草滋陰養(yǎng)血、益氣通陽(yáng),可用于治療虛勞、肺痿等疾病,兩藥共用重視益氣滋陰生津之效;表9聚類(lèi)C4是補(bǔ)肺湯加減,該結(jié)果在原方基礎(chǔ)上改人參為黨參增強(qiáng)補(bǔ)肺之力,加入麥冬、炙甘草益氣養(yǎng)陰,白芍鎮(zhèn)靜止痛,研究表明,補(bǔ)肺湯在治療特發(fā)性肺纖維化[32]、慢性阻塞性肺疾病[33]、支氣管哮喘[34]、結(jié)締組織肺間質(zhì)病變[35]等疾病方面均有確切的臨床療效。肝腎虧虛證中表6顯示白芍-川芎-當(dāng)歸-茯苓是支持度最多的四階藥對(duì),白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽(yáng),歸肝脾經(jīng),白芍總苷具有抗炎調(diào)節(jié)免疫功效,被廣泛應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床治療[36-38],獨(dú)活祛風(fēng)濕止痛,歸腎經(jīng),具有抗炎、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的藥理作用,當(dāng)歸補(bǔ)血活血,川芎行氣活血、開(kāi)郁燥濕,茯苓利水滲濕,共用強(qiáng)調(diào)補(bǔ)益的同時(shí)也要注重抗炎鎮(zhèn)痛;表10聚類(lèi)C1為獨(dú)活寄生湯化裁,主治痹證日久,肝腎兩虛,氣血不足所引起的腰膝疼痛、痿軟,肢節(jié)屈伸不利,或麻木不仁,該藥物組合在原方核心藥物基礎(chǔ)上增加龍骨、牡蠣增強(qiáng)補(bǔ)益肝腎、收斂固澀的功效,同時(shí)該方也被廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕疾病的臨床治療[39-40]。陰虛內(nèi)熱證中表11聚類(lèi)C1為六味地黃丸加減,該方重用熟地黃滋陰補(bǔ)腎,山茱萸澀精,取“肝腎同源”之意,并聯(lián)合補(bǔ)脾的山藥,是為“三補(bǔ)”,澤瀉利濕泄腎濁,茯苓淡滲脾濕,牡丹皮清泄虛熱并稱(chēng)“三瀉”,六藥合用,三補(bǔ)三瀉是本方的配伍特點(diǎn);近代研究證實(shí)六味地黃丸可以影響中老年系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清抗核小體抗體水平[41],并對(duì)慢性哮喘具有治療作用[42],在此基礎(chǔ)上加用白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒,黃芩、黃連、連翹、知母清熱涼血,既解熱毒亦不傷陰。

綜上所述,本研究基于真實(shí)世界數(shù)據(jù),通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析了中醫(yī)藥治療SLE-ILD的處方用藥,揭示中醫(yī)藥治療該病的用藥頻次,方劑配伍客觀規(guī)律及藥-證關(guān)聯(lián)規(guī)則,從中探索辨證組方規(guī)律,為該病的臨床中醫(yī)治療提供指導(dǎo),為新藥及成藥研發(fā)提供一定的參考。但本實(shí)驗(yàn)為回顧性臨床研究,樣本量有限,不能完全反映中醫(yī)藥治療SLE-ILD的用藥規(guī)律,核心處方療效有待進(jìn)一步考證,仍需多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床研究支持才能最終達(dá)到更好的疾病治療效果。