謝何青,郭潤喜

(1.湖州恒遠生物化學技術有限公司,浙江 湖州 313000;2.江蘇麒祥高新材料有限公司,江蘇 淮安 223001)

鹽酸度洛西汀(Duloxetine)用于治療抑郁癥,是一種對羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE) 再攝取具有雙重抑制作用的口服制劑(SNRI),2004 年 8 月獲得美國 FDA 和歐盟委員會批準用于治療抑郁障礙。鹽酸度洛西汀選擇抑制性強,膽堿能副作用小,其療效明顯強于治療抑郁癥的傳統(tǒng)藥物,因此具有較高的安全性和很好耐受性,成為治療抑郁癥的首選西汀類藥物,2021年的鹽酸度洛西汀全球銷售額約為17.8億美元,國內(nèi)的銷售額為5億元,預計 2025 年全球銷售額將達 32 億美元之多,具有很好的市場前景[1-3]。目前,國內(nèi)各大藥廠化學合成鹽酸度洛西汀線路不同所產(chǎn)生的手性副產(chǎn)對映體也不相同,如齊魯制藥合成路線中關鍵手性中間體(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(本文簡稱S-丙胺)的制備方法是通過手性拆分劑L-二苯甲酰酒石酸與消旋體N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺成鹽反應后分離副產(chǎn)對映體(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(本文簡稱R-丙胺)而得,而副產(chǎn)對映體R-丙胺無任何藥用價值只能當作固廢處理,造成極大的浪費和環(huán)境污染。 因而尋找其消旋方法再利用已成為世界各大化學制藥公司競相開發(fā)的熱點。本論文是藥學和化學的綜合性研究,以強酸鹽酸為消旋劑對手性底物R-丙胺進行手性破壞得到消旋的N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺可再用于合成鹽酸度洛西汀,從而實現(xiàn)了副產(chǎn)R-丙胺的再利用,大大節(jié)約了生產(chǎn)成本,目前該消旋方法未見文獻報道。

1 實驗

1.1 原料與儀器

(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(自己生產(chǎn))、N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(自己生產(chǎn))、(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(自己生產(chǎn))、30%鹽酸、氫氧化鈉、乙酸乙酯、甲醇、R-(+)扁桃酸均為化學純;賽默飛高效液相色譜儀(賽默飛世爾科技有限公司)、自動旋光儀(上海佳航儀器儀表有限公司)、pH計(上海雷磁)。

1.2 實驗步驟

在裝有機械攪拌的1 000 mL三口瓶中,加入148.5 g(0.5 mol)副產(chǎn)(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺和148.5 g水,控制溫度在30 ℃下滴加296 g 37%的濃鹽酸,加完后繼續(xù)攪拌0.5 h以上,然后升溫至35～40 ℃之間反應48 h,取樣監(jiān)測反應進程(樣品處理:取反應液,用液堿調(diào)節(jié)pH值10,乙酸乙酯萃取,檢測手性含量和比旋度),反應完畢,將反應液冷卻至20 ℃以下,用30%液堿緩慢調(diào)節(jié)pH值10,用300 mL×2乙酸乙酯萃取2次,水洗,干燥,濃縮得消旋體N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺136.9 g,收率:92.2%。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應消旋劑對實驗結(jié)果的影響

由表1可知,用無機強酸鹽酸作為消旋劑可得很好的結(jié)果。而采用其他無機強酸如硫酸和硝酸或者有機酸類如醋酸作為消旋劑時幾乎沒有消旋效果,目前分析具體原因不明。所以用鹽酸作為消旋劑,可得到較高的轉(zhuǎn)化率。

表1 反應酸消旋劑對實驗結(jié)果的影響

2.2 反應溫度對實驗結(jié)果的影響

由表2可知,隨著溫度升高,轉(zhuǎn)化率增加,但溫度≥45 ℃時可能會導致鹽酸中HCl揮發(fā)增多以及副反應增多使得轉(zhuǎn)化率和收率均下降,反應溫度控制在35～40 ℃,對反應產(chǎn)物的收率最有利。

表2 反應溫度對實驗結(jié)果的影響

2.3 反應物料物質(zhì)的量比對實驗結(jié)果的影響

由表3可知,37%的濃鹽酸與(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺最佳物質(zhì)的量比為6.0∶1.0。若比值小于6.0,目標產(chǎn)物的收率會降低;若比值大于6.0,(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺的轉(zhuǎn)化率會稍微增大,但目標產(chǎn)物的收率反而會降低。

表3 濃鹽酸與R-丙胺物質(zhì)的量比對實驗結(jié)果的影響

表3(續(xù))

2.4 反應時間對實驗結(jié)果的影響

由表4可知,隨著反應時間延長,轉(zhuǎn)化率增加,但當反應時間超過48 h時,轉(zhuǎn)化率已達到最大且?guī)缀醪辉僮兓?反應時間控制在48 h,對反應產(chǎn)物的收率最有利。

表4 反應時間對實驗結(jié)果的影響

2.5 不同反應溶劑對實驗結(jié)果的影響

由表5可知,選用常用的親水性溶劑甲醇、乙酸、丙酮與水作對比,采用無毒無害的水作溶劑也可得很好的結(jié)果。

表5 反應溶劑對實驗結(jié)果的影響

3 結(jié)論

由實驗得到最佳反應條件為: 采用底物1倍質(zhì)量的水作溶劑,溫度 35～40 ℃,反應時間 48 h,37%鹽酸用量為底物質(zhì)量比2倍時,消旋產(chǎn)物的粗品得率達92.2%,反應原料廉價易得,操作簡單,適合于工業(yè)大生產(chǎn)。