楊媛茹 李增艷

內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科,包頭市 014000

免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)腎病是一種最常見的原發(fā)性腎小球疾病,通常伴隨著不同程度的蛋白尿、無癥狀血尿和漸進性的腎功能損傷。相關(guān)資料顯示[1-2],中國人群患IgA腎病占全部原發(fā)性腎小球疾病的30%～45%,20%～40%的IgA腎病患者在確診后的20年內(nèi)會發(fā)展成終末期腎病。家族性IgA腎病是IgA腎病的分型之一,以X連鎖隱性或常染色體顯性方式遺傳[3-4]。由于對家族性IgA腎病的患病率和臨床特點的了解不全面,故臨床診治的IgA腎病患者里可能包含家族性IgA腎病患者,導致漏診,并延誤家族中其他未發(fā)病的家庭成員的早期診斷和治療。20世紀70年代末Tolkoff-Rubin等[5-6]報告了2個家族性IgA腎病家系后,越來越多的學者報告家族性IgA腎病家系[7-18],這一疾病的家族易感性得到關(guān)注。INF2蛋白屬于成蛋白家族,是一種重要的肌動蛋白成核因子,可促進肌動蛋白的聚合和解聚,維持細胞骨架的正常結(jié)構(gòu)與功能[19]。既往文獻報告[20-21],INF2基因突變可導致家族性蛋白尿疾病。本研究分析2002年發(fā)現(xiàn)的1個北方漢族家族性IgA腎病家系的臨床資料,對其致病基因進行定位研究,旨為后續(xù)家族性IgA腎病的研究打下基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇我院腎內(nèi)科于2002年發(fā)現(xiàn)的1個北方漢族家族性IgA腎病家系,5代共計26名成員。該家系成員均對本研究知情同意。

1.2 一般資料的收集 采集該家族成員的一般資料,包括年齡、性別、婚育情況、身體狀況、現(xiàn)患病的疾病進展程度、腎功能分級、腎臟病理活檢分型,以及去世親屬的存活年齡、死因和存活期身體狀況,并構(gòu)建家系圖。

1.3 臨床資料的收集 采集該家系現(xiàn)存成員的外周靜脈血、隨機尿液和24 h尿液,并及時冷藏保存;常規(guī)檢測腎功能、尿常規(guī)、尿微量白蛋白、尿紅細胞位相、24小時尿蛋白定量等。

1.4 致病基因的檢測 將外周靜脈血樣本送至北京大學第一醫(yī)院,應用全外顯子組測序行基因檢測,探究是否存在與疾病表型相關(guān)的致病性基因突變。

1.5 疾病診斷 查閱國內(nèi)外文獻,結(jié)合該家系成員的臨床資料和基因測序結(jié)果進行診斷。

1.6 并發(fā)癥的預測 應用REVEL蛋白功能預測軟件分析基因突變位點對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的影響,并考慮下一步可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。

2 結(jié) 果

2.1 家系圖譜 該家系5代共計26名成員,詳見圖1。

圖1 家族性IgA腎病的家系圖譜

2.2 家族成員的臨床資料 先證者主訴以“發(fā)現(xiàn)蛋白尿13年”入院,伴腰痛、周身乏力、納差、尿量減少,尿常規(guī)檢測蛋白尿2+、血尿1+,自身免疫抗體、免疫球蛋白補體、感染性疾病篩查和血液系統(tǒng)腫瘤等相關(guān)指標均為陰性,泌尿系彩超和腎功能化驗提示腎功能低下。該家系共計12名成員有不同程度的腎臟受累,6名成員臨床表現(xiàn)為蛋白尿,3名成員臨床表現(xiàn)為鏡下血尿,先證者、家系13號和21號腎臟病理活檢診斷為系膜增生性IgA腎病。

2.3 基因檢測 全外顯子組測序檢出INF2基因c.653G>A(p.R218Q)的雜合突變。REVEL蛋白功能預測軟件分析INF2基因的c.653G>A(p.R218Q)突變屬于致病突變,可引起局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥,詳見圖2。

圖2 REVEL蛋白功能預測軟件分析INF2基因c.653G>A(p.R218Q)突變結(jié)果

2.4 該家系成員符合家族性IgA腎病 該家系具有以下特點:(1)連續(xù)3代有發(fā)病者,男女均有發(fā)病,符合常染色體顯性遺傳的特征;(2)3名家系成員腎臟病理活檢診斷為系膜增生性IgA腎病;(3)家系成員的臨床檢查和腎臟病理活檢排除了高血壓腎病、糖尿病腎病等繼發(fā)性腎病;(4)以該家系成員發(fā)病的年齡來看,第2代的家庭成員約在老年時期發(fā)病,但第3、第4代家系成員的發(fā)病年齡顯著提早(遺傳早現(xiàn));(5)該家系成員的疾病嚴重程度和疾病預期治療效果不佳,共有12名成員發(fā)病,其中有2名成員因慢性腎衰竭5期死亡,有1名成員已做腎臟移植手術(shù),其余的9名成員均有持續(xù)多年的不同程度的鏡下蛋白尿或血尿或血清尿酸升高或腎功能異常。根據(jù)目前的診斷標準[3,12-14],可明確診斷該家系存在家族性IgA腎病。

3 討 論

在本研究中,全外顯子組測序檢出INF2基因c.653G>A(p.R218Q)的雜合突變,其機制是653號的核苷酸由鳥嘌呤G突變?yōu)橄汆堰蔄(c.653G>A),導致第218號氨基酸由精氨酸變?yōu)楣劝滨０?p.R218Q)。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會指南,該變異初步判定為致病性變異PS4+PM1+PM2+PM5+PP3。INF2基因突變可導致遺傳性運動感覺性周圍神經(jīng)病(OMIM:614455)和局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(OMIM:613237)。遺傳性運動感覺性周圍神經(jīng)病是常染色體顯性遺傳病,患者一旦發(fā)病都具有蛋白尿表現(xiàn)(伴或不伴顯微血尿),有些患者伴有腎病綜合征。局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥患者的臨床特征為腎小球內(nèi)節(jié)段性硬化、蛋白尿、腎小球濾過率降低和腎功能進行性下降,腎功能不全常常發(fā)展為終末期腎病,嚴重時需要透析治療或腎臟移植。

家族性IgA腎病是IgA腎病的特殊類型,以X連鎖隱性或常染色體顯性方式遺傳[3-4],其臨床表現(xiàn)與散發(fā)性IgA腎病相似,具有發(fā)病率高、預后差和遺傳早現(xiàn)等特點[13]。根據(jù)資料統(tǒng)計[9],意大利南部地區(qū)大約有一半以上的IgA腎病呈家族聚集性發(fā)病;北京大學腎臟病研究所的王海燕教授曾對1988年至2001年間確診的777名IgA腎病患者進行分析,發(fā)現(xiàn)有8.7%的患者呈家族聚集性發(fā)病[16]。由于IgA腎病的發(fā)病年齡和起病程度不同,在臨床診治的過程中,醫(yī)生很容易忽略患者是否有腎病家族史,因此在臨床診治的IgA腎病中可能涵蓋了家族性IgA腎病。同時,相較于散發(fā)性IgA腎病,家族性IgA腎病的患者發(fā)病時病情往往不重[22],但病程后期常發(fā)展為終末期腎病,預后差。

綜上所述,及早發(fā)現(xiàn)、及早診斷家族性IgA腎病是至關(guān)重要的。因此,臨床醫(yī)生對于腎臟病理活檢證實為IgA腎病的患者或者有腎功能異常的疑似患者,應詳細詢問其家族史并進行家族成員的尿檢篩查,強調(diào)普及基因測序的重要性,使更多的家族性IgA腎病家系通過基因測序確定其家系的致病基因,早期、準確確定其診斷,并準確地鑒別診斷,及時調(diào)整治療方向并進行精細化基因治療,最大程度地延緩腎臟功能的惡化,減慢疾病的發(fā)展進程,最大限度地延長生命周期,使這些患者能夠在后續(xù)的臨床診療中得到更好的指導和治療,更加準確地判斷預后。

本研究中的中國北方漢族家族性IgA腎病家系相對完整,患病家庭成員和健康家庭成員的比例也較為適中,有利于接下來對致病基因的連鎖分析和突變位點對蛋白結(jié)構(gòu)和功能影響的分析[15],也為研究中國人群的家族性IgA腎病家系提供一定的臨床資料。