賀美婷,高靜云,何明媚,潘海峰

1.承德醫(yī)學(xué)院,河北 承德 067000; 2.河北省中藥研究與開發(fā)重點實驗室,河北 承德 067000

糖尿病是一種以血糖水平升高為特征的慢性代謝疾病,主要包括1型糖尿病和2型糖尿病。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM),又稱非胰島素依賴型糖尿病,由胰島素分泌不足或胰島素抵抗導(dǎo)致血糖水平升高。T2DM是最常見的糖尿病,約占所有糖尿病病例的90%。血糖可以直接反映糖尿病的情況,長期高血糖狀態(tài)或血糖波動都會對機(jī)體造成一定程度的損壞,導(dǎo)致心腦血管、視網(wǎng)膜或腎臟等組織的功能減退或衰竭,進(jìn)而引起一系列并發(fā)癥,甚至導(dǎo)致死亡[1]。2021年12月6日,國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布了第10版《全球糖尿病地圖》,相關(guān)數(shù)據(jù)顯示截至2021年,全球已有5.7億成年人罹患糖尿病,中國已確診及未確診人數(shù)均位居全球第一,60歲以下人群中糖尿病相關(guān)死亡比例占3.9%[2]。由此可見,我國人民面臨著糖尿病的嚴(yán)峻威脅,及早進(jìn)行控糖防治已經(jīng)成為重要的干預(yù)手段。

中藥在治療糖尿病及并發(fā)癥方面展現(xiàn)出良好優(yōu)勢,《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[3]對中醫(yī)藥防治糖尿病的作用也做出了肯定,因此開發(fā)中藥潛力是目前最重要的任務(wù)之一。山楂葉是薔薇科植物山里紅(CrataeguspinnatifidaBge.var.majorN.E.Br.)或山楂(GrataeguspinnatifidaBge.)的干燥葉,味酸,性平,具有活血化瘀、理氣通脈、化濁降脂的功效[4]。研究表明,山楂葉具有降血糖、調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂等作用[5],但其作用機(jī)制尚不明確。因此,本研究首先基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接的方法預(yù)測山楂葉治療T2DM的作用靶點,挖掘潛在活性成分;其次,通過BioGPS和The Human Protein Atlas數(shù)據(jù)庫分析山楂葉抗T2DM的關(guān)鍵組織以及相關(guān)基因在關(guān)鍵組織的不同細(xì)胞中的分布情況,從而預(yù)測山楂葉通過“多成分-多組織-多通路-多靶點”途徑防治T2DM的作用機(jī)制,為臨床治療提供理論基礎(chǔ)和研究思路。

1 資料與方法

1.1 山楂葉活性成分篩選從中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform,TCMSP,http:www.tcmspw.com/tcmsp.php)、BATMAN(http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/)、HERB(http://herb.ac.cn/)、SymMap(http://www.symmap.org/)、TCM-ID(https://bidd.group/TCMID/)等數(shù)據(jù)庫中檢索山楂葉的化學(xué)成分,并根據(jù)已發(fā)表文獻(xiàn)中總結(jié)的化學(xué)成分[6],共同構(gòu)建山楂葉化學(xué)成分庫并分類。從PubChem數(shù)據(jù)庫(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)中獲取各化學(xué)成分的Canonical SMILES碼,將其導(dǎo)入SwissADME數(shù)據(jù)庫進(jìn)而篩選活性成分。篩選標(biāo)準(zhǔn)為:胃腸道吸收“GI absorption=high”且類藥性“Druglikeness”中符合“Lipinski=yes”及至少另外一項規(guī)則為“yes”。

1.2 山楂葉潛在靶點預(yù)測將山楂葉活性成分的Canonical SMILES碼導(dǎo)入Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫(http://www.swisstargetprediction.ch/),設(shè)置物種為“Homo sapiens”,篩選出“Probability≥0.1”的靶點。除去重復(fù)靶點后導(dǎo)入UniProt數(shù)據(jù)庫(https://beta.uniprot.org/)獲得已被驗證的人源UniProt ID,從而得到標(biāo)準(zhǔn)化后的山楂葉活性成分的潛在靶點。

1.3 T2DM相關(guān)靶點篩選以“type 2 diabetes mellitus”“T2DM”為關(guān)鍵詞,利用DrugBank(https://go.drugbank.com/)、TTD(https://db.idrblab.net/ttd/)、GeneCards(https://www.genecards.org/)、CTD(https://ctdbase.org/)和OMIM(https://omim.org/mimmatch/)數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)靶點。在GeneCards得到的數(shù)據(jù)中剔除Description為空白的靶點,并選擇Relevance score>22的靶點;在CTD中剔除“Direct Evidence”為空白的靶點,并選擇Inference Score≥2的靶點。最后,去除重復(fù)靶點,合并整理,導(dǎo)入UniProt數(shù)據(jù)庫進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理,得到T2DM疾病相關(guān)靶點。

1.4 蛋白質(zhì)相互作用(protein-protein interaction,PPI)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及關(guān)鍵靶點篩選利用Venny2.1.0獲取山楂葉潛在靶點和T2DM相關(guān)靶點的交集靶點,并繪制韋恩圖。將交集靶點上傳至STRING數(shù)據(jù)庫(https://cn.string-db.org/),設(shè)置物種為“Homo sapiens”且最低相互作用閾值為0.4,隱藏游離節(jié)點,得到PPI網(wǎng)絡(luò),下載TSV文件并導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1進(jìn)行拓?fù)浞治龊涂梢暬?。然?基于Centiscape 2.2插件分析“Betweenness(中介中心性)”“Closeness(接近中心性)”“Degree(度值)”值,篩選大于中位值的靶點作為山楂葉抗T2DM的關(guān)鍵靶點。

1.5 活性成分-交集靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心成分篩選將山楂葉活性成分和山楂葉-T2DM交集靶點導(dǎo)入Cytoscape3.9.1構(gòu)建活性成分-交集靶點網(wǎng)絡(luò)圖。然后,基于CytoNCA插件分析活性成分-交集靶點網(wǎng)絡(luò)圖,得到“Betweenness”“Closeness”“Degree”值,篩選大于平均值的成分作為山楂葉抗T2DM的核心成分。

1.6 基因本體(gene ontology,GO)功能富集分析和京都基因與基因組百科全書(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析將山楂葉-T2DM交集靶點上傳至DAVID 6.8數(shù)據(jù)庫(https://david.ncifcrf.gov/home.jsp),設(shè)置物種為“Homo sapiens”,進(jìn)行GO功能分析和KEGG通路分析,以P<0.05為條件篩選結(jié)果并排序,取前30條KEGG結(jié)果和前10條GO結(jié)果繪制富集圖,并將其作為山楂葉治療T2DM的關(guān)鍵通路和功能。將關(guān)鍵靶點、核心成分和關(guān)鍵通路導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1軟件,構(gòu)建“關(guān)鍵靶點-核心成分-關(guān)鍵通路”網(wǎng)絡(luò)圖。

1.7 分子對接驗證在TCMSP數(shù)據(jù)庫下載山楂葉核心成分的3D結(jié)構(gòu),未被TCMSP收錄的化合物從PubChem數(shù)據(jù)庫中獲取SDF文件,并通過Open Babel3.1.1轉(zhuǎn)化成MOL2格式。使用AutoDockTools 1.5.7對化合物進(jìn)行加全氫,分配電荷,設(shè)置扭轉(zhuǎn)鍵處理,從而構(gòu)建小分子配體庫。從PDB數(shù)據(jù)庫(https://www.rcsb.org/)下載山楂葉抗T2DM的關(guān)鍵靶點的3D結(jié)構(gòu),將其導(dǎo)入PyMol軟件,去除水分子、溶劑和原配體,在AutoDockTools 1.5.7設(shè)置為受體,構(gòu)建受體蛋白庫。采用AutoDock 4.2.6將受體蛋白和小分子配體進(jìn)行半柔性對接,采用PyMol進(jìn)行可視化展示。

1.8 交集靶點的組織分布及細(xì)胞內(nèi)表達(dá)情況將山楂葉和T2DM的交集靶點導(dǎo)入BioGPS數(shù)據(jù)庫(http://biogps.org/#goto=welcome),篩選出表達(dá)量大于中位值和2倍中位值的糖尿病相關(guān)組織,通過Cytoscape 3.9.1構(gòu)建靶點-組織分布網(wǎng)絡(luò)。將篩選出的關(guān)鍵組織所對應(yīng)的基因逐個輸入到The Human Protein Atlas數(shù)據(jù)庫(https://www.proteinatlas.org/)中,整理分析其在關(guān)鍵組織的不同類型細(xì)胞中的表達(dá)情況。

2 結(jié)果

2.1 山楂葉活性成分及潛在靶點通過文獻(xiàn)收集、數(shù)據(jù)庫整理及SwissADME篩選,得到山楂葉化學(xué)成分130個,其中牡荊素、熊果酸和谷甾醇的胃腸道吸收“GI absorption=low”,但這三種化合物是山楂葉的重要成分且具有糖苷酶抑制作用[7-9],因此,將其納入研究范圍。通過Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫預(yù)測得到622個山楂葉化學(xué)成分的潛在靶點,除去數(shù)據(jù)庫無法預(yù)測到靶點的成分及靶點概率“Probability<0.1”的成分,最終確定了92個活性成分,包括有機(jī)酸25個、維生素4個、氨基酸及含氮化合物13個、萜類12個、苯丙素類11個、黃酮類15個、其他醛酮酯類化合物及糖苷12個。

2.2 T2DM相關(guān)靶點及山楂葉抗T2DM潛在靶點利用DrugBank、TTD、GeneCards、CTD和OMIM數(shù)據(jù)庫檢索并去除重復(fù)文獻(xiàn)整理得到T2DM相關(guān)靶點2 033個。利用Venny 2.1.0繪制山楂葉潛在靶點和T2DM相關(guān)靶點的韋恩圖,得到306個交集靶點,將其作為山楂葉治療T2DM的潛在靶點,見圖1。

2.3 PPI網(wǎng)絡(luò)及山楂葉抗T2DM關(guān)鍵靶點將山楂葉抗T2DM的潛在靶點上傳至STRING平臺,設(shè)置物種為“Homo sapiens”且最低相互作用閾值為0.4,去除游離靶點,得到PPI網(wǎng)絡(luò)圖。將該圖導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1軟件,根據(jù)“Betweenness”“Closeness”“Degree”值進(jìn)一步篩選得到16個靶點,將其作為山楂葉抗T2DM的關(guān)鍵靶點。最終的關(guān)鍵靶點網(wǎng)絡(luò)圖中共有16個節(jié)點和117條邊,平均相鄰節(jié)點14.625,節(jié)點大小代表度值(Degree)大小。山楂葉治療T2DM的關(guān)鍵靶點篩選流程見圖2,關(guān)鍵靶點信息見表1。

圖1 山楂葉潛在靶點與T2DM相關(guān)靶點韋恩圖

圖2 山楂葉治療T2DM的關(guān)鍵靶點篩選流程圖

表1 山楂葉治療T2DM的關(guān)鍵靶點信息

2.4 活性成分-交集靶點網(wǎng)絡(luò)及核心成分將山楂葉活性成分和山楂葉-T2DM交集靶點導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1軟件,根據(jù)“Betweenness”“Closeness”“Degree”值篩選得到28個核心成分,根據(jù)度值排序,節(jié)點度值越高的成分成為山楂葉抗T2DM關(guān)鍵成分的可能性越大,見表2。其中,黃酮類成分占46.4%,三萜占21.4%,有機(jī)酸占14.2%,苯丙素類占10.7%,酮及糖苷占7.3%。利用Cytoscape 3.9.1繪制活性成分-交集靶點網(wǎng)絡(luò)圖,見圖3。

2.5 GO功能富集分析和KEGG通路富集分析通過DAVID6.8數(shù)據(jù)庫進(jìn)行GO和KEGG富集分析,以P<0.05為標(biāo)準(zhǔn)篩選條目。結(jié)果顯示,GO功能富集分析得到835條生物學(xué)過程(biological process,BP),110條細(xì)胞組成(cellular component,CC)和213條分子功能(melucular function,MF),根據(jù)P值進(jìn)行升序排序,排名前10位的條目,見圖4。其中,BP過程主要涉及對藥物的反應(yīng)、凋亡過程的負(fù)調(diào)控、MAP激酶活性的正向調(diào)節(jié)、肽基酪氨酸磷酸化及蛋白質(zhì)自磷酸化等。CC條目主要包括質(zhì)膜、膜筏、受體復(fù)合物及胞質(zhì)溶膠等。MF條目主要包括相同的蛋白質(zhì)結(jié)合、跨膜受體蛋白酪氨酸激酶活性、血紅素結(jié)合及ATP結(jié)合等。KEGG富集分析共得到170條通路,根據(jù)P值升序排序的前30條KEGG通路中,血糖調(diào)節(jié)相關(guān)通路包括HIF-1信號通路、AGE-RAGE信號通路在糖尿病并發(fā)癥中的作用、PI3K-Akt信號通路、FoxO信號通路、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信號通路、胰島素抵抗、胰島素信號通路、Rap1信號通路、Prolactin信號通路,將其作為山楂葉抗T2DM的關(guān)鍵通路,見圖5。經(jīng)PPI篩選出的16個關(guān)鍵靶點中,14個靶點富集到了上述關(guān)鍵通路上,對應(yīng)于27個核心成分,最后利用Cytoscape3.9.1軟件繪制“關(guān)鍵靶點-核心成分-關(guān)鍵通路”網(wǎng)絡(luò)圖,見圖6。

表2 山楂葉治療T2DM的核心成分信息

圖3 活性成分-交集靶點網(wǎng)絡(luò)圖

圖4 功能富集分析圖

2.6 關(guān)鍵靶點與核心成分的分子對接結(jié)果將14個關(guān)鍵靶點作為受體蛋白,與對應(yīng)的27個核心成分進(jìn)行分子對接,結(jié)果如表3所示。一般結(jié)合能小于-1.2 kcal·mol-1或者小于-5 kJ·mol-1被認(rèn)為具有良好的結(jié)合活性,本研究的對接結(jié)果均滿足該條件。其中,山柰酚與AKT1、EGFR,常春藤素與IL-6,山楂酸與MAPK3,β-脫水淫羊藿與mTOR,柚皮素與SRC、VEGFA,(5E,9E)-法尼基丙酮與STAT3均具有較強(qiáng)的結(jié)合能力。以常春藤素、柚皮素、山柰酚為例,采用PyMol軟件將其與受體蛋白的結(jié)合情況進(jìn)行可視化展示,見圖7。

圖5 KEGG通路富集分析圖

圖6 “關(guān)鍵靶點-核心成分-關(guān)鍵通路”網(wǎng)絡(luò)圖

表3 活性成分與關(guān)鍵靶點的分子對接

續(xù)表3 活性成分與關(guān)鍵靶點的分子對接

注:A:常春藤素和IL-6;B:柚皮素和SRC;C:山柰酚和EGFR。圖7 部分分子對接結(jié)果可視化展示

2.7 交集靶點在組織器官及細(xì)胞內(nèi)分布情況通過BioGPS數(shù)據(jù)庫分析交集基因在組織中的分布情況,見表4。由大于中位值結(jié)果可知,富集基因數(shù)量排名前6的組織分別是甲狀腺、垂體、肝臟、心臟、胰島和肺;由大于2倍中位值結(jié)果可知,富集基因數(shù)量排名前6的組織分別是肺、全血、肝臟、結(jié)腸、甲狀腺和心臟。將大于中位值和2倍中位值結(jié)果中富集基因數(shù)量均排名前6的組織作為關(guān)鍵組織,包括肝臟、甲狀腺、心臟和肺,說明基因在這些組織中具有高表達(dá)情況。通過Cytoscape 3.9.1將2倍中位值結(jié)果中的200個基因與11個組織構(gòu)建交集基因-組織分布網(wǎng)絡(luò),見圖8。通過The Human Protein Atlas數(shù)據(jù)庫分析上述200個基因在關(guān)鍵組織的不同細(xì)胞中的表達(dá)情況,結(jié)果顯示在甲狀腺中,基因主要分布于甲狀腺腺細(xì)胞;在肝臟和肺部中,基因主要分布于肝細(xì)胞和肺泡細(xì)胞;在心臟中,基因主要分布于平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞;在胰腺中,基因主要分布于內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞中,見圖9。

圖8 交集基因-組織分布網(wǎng)絡(luò)圖

圖9 交集基因在不同細(xì)胞中的表達(dá)情況

表4 交集基因的組織分布情況

3 討論

本研究挖掘了山楂葉治療T2DM的活性成分,度值排名在前的包括α-亞麻酸、白楊素、芹菜素、柚皮素等。α-亞麻酸是一種脂肪酸,可改善小鼠血糖水平、葡萄糖耐量和胰島素抵抗指數(shù)[10],高劑量α-亞麻酸還可以改善肝臟組織炎癥。Canetti等[11]發(fā)現(xiàn)α-亞麻酸可通過減少胰腺損傷,降低血糖和胰島素水平,進(jìn)而改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的小鼠糖尿病。山楂葉提取物的降血糖活性與總黃酮含量呈正相關(guān),說明黃酮類成分是影響其活性的主要因素[12]。芹菜素又稱芹黃素,是山楂葉總黃酮中的重要化合物之一。研究表明,二肽基肽酶Ⅳ會阻斷腸促胰島素的促胰島素分泌作用,導(dǎo)致胰島受到影響無法降低血糖,而芹菜素對二肽基肽酶Ⅳ具有抑制作用,從而降低血糖[13]。芹菜素還是良好的α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制劑,且抑制能力與廣泛使用的抑制劑阿卡波糖相當(dāng)[14]。Wang等[15]合成了芹菜素和白楊素一氧化氮供體衍生物,經(jīng)體外評估后發(fā)現(xiàn),該合成物具有比常見抑制劑阿卡波糖和1-脫氧野尻霉素更高的α-葡萄糖苷酶抑制能力。芹菜素在糖尿病并發(fā)癥方面也有良好作用,劉俊法[16]發(fā)現(xiàn)芹菜素能夠呈劑量依賴性地有效降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血糖水平,減輕肝細(xì)胞損傷,對肝功能有改善和保護(hù)作用。此外,柚皮素可以顯著降低胰島素抵抗指數(shù)水平,改善糖耐量受損,提高超氧化物歧化酶活性[17]。

KEGG富集分析結(jié)果顯示,山楂葉治療T2DM的血糖調(diào)節(jié)相關(guān)通路有PI3K-Akt信號通路、胰島素抵抗、胰島素信號通路、HIF-1信號通路、FoxO信號通路、VEGF信號通路等。文獻(xiàn)報道表明,上述通路與胰島素信號傳導(dǎo)和炎癥因子轉(zhuǎn)錄有密切關(guān)系,因此,山楂葉可能通過胰島素信號傳導(dǎo)和炎癥反應(yīng)兩個方面調(diào)控血糖。山楂葉活性成分可能通過啟動胰島素調(diào)控下的PI3K-Akt信號通路來激活胰島素信號通路及其他生物過程,如調(diào)節(jié)肝臟和肌肉中的糖異生,增加胰腺的胰島素分泌等[18]。胰島素和細(xì)胞膜外胰島素受體(insulin receptor,IR)結(jié)合,吸引胰島素受體底物和IR結(jié)合,胰島素信號由此傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi),最終激活PI3K-Akt信號通路,而被激活的AKT可磷酸化各種底物如糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)、叉頭框蛋白O1(forkhead boxprotein O1,FoxO1)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)等[19]。抑制GSK-3β可保護(hù)糖尿病大鼠肝臟,降低血糖水平,且其對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的積極作用與二甲雙胍相當(dāng)[20]。FoxO1的乙酰化促進(jìn)糖異生相關(guān)基因表達(dá),去乙?；龠M(jìn)對胰島β細(xì)胞有重要作用的基因表達(dá)[21]。mTOR的兩種復(fù)合物mTORC1和mTORC2分別調(diào)控著胰島細(xì)胞的正常功能和肝臟糖脂代謝[22-23]。PI3K-Akt通路激活還可以促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible faftor-1,HIF-1)產(chǎn)生,誘導(dǎo)肝葡萄糖激酶表達(dá)[24],進(jìn)而激活VEGF信號通路和甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)等糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶[25]。另一方面,山楂葉活性成分可能通過胰島素抵抗通路調(diào)控炎癥因子,進(jìn)而改善血糖水平。在胰島素抵抗通路中,高血糖狀態(tài)會激活腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF),從而啟動核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)蛋白,NF-κB進(jìn)一步啟動炎癥因子IL-6和TNF的轉(zhuǎn)錄。T2DM中炎癥因子會轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺滓蜃?干擾外周組織胰島素信號傳導(dǎo)或誘導(dǎo)β細(xì)胞功能障礙,最終導(dǎo)致胰島素缺乏[26]。由此可知,炎癥因子對于調(diào)節(jié)胰島素和血糖水平具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn),在T2DM患者的血清中IL-6水平升高[27],因此IL-6與T2DM有密切關(guān)系。IL-6的兩種轉(zhuǎn)導(dǎo)方式即經(jīng)典受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和反式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)都與血糖關(guān)系密切,前者控制著葡萄糖代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié),后者可通過結(jié)合受體來激活炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[28]。不僅如此,IL-6可通過部分抵消胰島素抵抗和巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變,從而緩解炎癥[29]。短期抗TNF-α mAb治療可防止胰島β細(xì)胞破壞,恢復(fù)胰島素敏感性和正常血糖水平[30]。因此,山楂葉活性成分可能通過調(diào)控 IL-6 和TNF緩解炎癥從而降低血糖。另外,山楂葉不僅可以防治糖尿病及其并發(fā)癥[31-32],而且能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[33],KEGG富集分析的前30條通路中關(guān)于癌癥的條目也較多,因此山楂葉抗T2DM具有巨大的治療潛能和開發(fā)價值。

肝臟通過糖異生和糖原合成來維持血糖平衡,肝細(xì)胞占肝臟體積的80%,負(fù)責(zé)大部分的代謝過程,因此肝細(xì)胞功能失調(diào)會產(chǎn)生一系列負(fù)面影響。組織分布結(jié)果顯示,肝臟在兩種中位值篩選中均排名前3,說明交集基因在肝臟中具有高表達(dá)情況。山楂葉核心成分(如α-亞麻酸、芹菜素等)對肝細(xì)胞有保護(hù)作用,且T2DM炎癥部位也聚集在肝臟,加之關(guān)鍵通路(如PI3K-Akt信號通路)及關(guān)鍵靶點(如IL-6、TNF、HIF-1α等)在肝臟治療中也展現(xiàn)了良好效果,因此,肝臟可能是山楂葉調(diào)控血糖的關(guān)鍵組織之一。

本文基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)預(yù)測了山楂葉治療T2DM的活性成分、潛在靶點、關(guān)鍵通路及生物學(xué)功能,初步探討了山楂葉通過多成分、多靶點、多通路、多組織等途徑調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制,但本研究結(jié)論仍有待通過藥理學(xué)實驗進(jìn)一步驗證。