韓 君，段翔譯

(1.北京康仁堂藥業(yè)有限公司 中藥研究院，北京 101301；2.中國(guó)人民武裝警察部隊(duì) 烏魯木齊支隊(duì)，新疆 烏魯木齊 830001)

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹痊愈后數(shù)月至數(shù)年內(nèi)持續(xù)出現(xiàn)的疼痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1].有研究[2]指出，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛發(fā)生在9.1%的帶狀皰疹患者中，發(fā)病率隨著年齡的增加而增加.PHN的產(chǎn)生與外周機(jī)制(外周傳入纖維的異位放電、神經(jīng)元的交互混傳、損傷神經(jīng)元的興奮作用)和中樞機(jī)制(損傷神經(jīng)元的興奮作用及功能的下降)相關(guān)[3].西醫(yī)主要以內(nèi)服藥物為主，輔以微創(chuàng)介入治療，療效尚可，但存在藥物副作用大、療程長(zhǎng)等諸多問(wèn)題[4].

中醫(yī)認(rèn)為帶狀皰疹屬中醫(yī)“蛇串瘡”“腰纏火丹”“蛇丹”的范疇[5]，是一種出現(xiàn)在皮膚上呈帶狀分布的簇狀水皰，其病機(jī)主要為稽留毒邪應(yīng)時(shí)而發(fā)，并乘機(jī)循入經(jīng)絡(luò)，瘀毒濕熱夾雜，頑固難祛，進(jìn)而傷及脈絡(luò)，使氣血運(yùn)行痹滯，發(fā)為疼痛.而中醫(yī)治療則主要以理氣解郁、瀉火解毒、養(yǎng)血柔肝、平肝止痛為主[6].芍藥甘草湯出自東漢張仲景的《傷寒論》第29條[7]：“傷寒脈浮，自出汗，小便數(shù)，心煩，微惡寒，腳攣急……若厥愈足溫者，更作芍藥甘草湯與之，其腳即伸”.芍藥甘草湯由芍藥和甘草組成，具有斂陰柔筋止痛的作用[8]，可益于PHN的治療.其內(nèi)含黃酮類、皂苷類生物堿類及多糖類、白芍總苷、甘草總苷[9]等成分，具有抗炎鎮(zhèn)痛和保護(hù)神經(jīng)的作用[10].研究[11]表明，芍藥甘草湯中芍藥和甘草的配比為2∶1或3∶1時(shí)，可顯著改善大鼠痛閾，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用；研究[12]指出，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的疼痛程度與血清神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)、P物質(zhì)(substance P，SP)有關(guān)；陸星宇等[13]研究證實(shí)芍藥甘草湯能夠降低PHN患者NPY、SP水平，從而降低疼痛.

Meta分析是針對(duì)同一問(wèn)題的多個(gè)獨(dú)立隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析，是評(píng)價(jià)性地回顧以往的研究結(jié)果的分析方法，其有助于尋求規(guī)律，獲得可靠結(jié)論.目前多項(xiàng)臨床觀察研究表明，芍藥甘草湯治療PHN具有良好的臨床療效[9-15]，然而目前尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)該方劑治療PHN的Meta分析報(bào)道，因此，本文采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析的方法評(píng)價(jià)芍藥甘草湯治療PHN的療效和安全性，為其臨床應(yīng)用提供證據(jù)支持.

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

本系統(tǒng)評(píng)審和薈萃分析是根據(jù)系統(tǒng)評(píng)審和元分析(PRISMA)聲明進(jìn)行報(bào)告的.計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CNKI、Wanfang和VIP數(shù)據(jù)庫(kù)，收集隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以評(píng)價(jià)芍藥甘草湯治療PHN的療效，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2023年5月.運(yùn)用主題詞加自由詞進(jìn)行檢索，英文檢索以：(“Neuralgia，Postherpetic”[Mesh])OR(Postherpetic Neuralgia[Title/Abstract])AND(Shao-Yao-Gan-Cao-Tang[Title/Abstract]).中文檢索詞包括：“芍藥甘草湯”“postherpetic neuralgia”“帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛”“帶狀皰疹、后遺神經(jīng)痛”“帶狀皰疹神經(jīng)痛”“帶狀皰疹后遺癥”.

1.2 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

納入的文章應(yīng)該滿足以下條件：1)研究設(shè)計(jì)為RCT(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))；2)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合PHN；3)對(duì)照組接受安慰劑或常規(guī)治療；4)研究報(bào)告至少一項(xiàng)療效指標(biāo)，如臨床有效率、VAS(Visual Analog Scale)評(píng)分、 PSQI(Pittsburgh Sleep Quality Index)評(píng)分等.排除標(biāo)準(zhǔn)：1)病例報(bào)告、個(gè)案報(bào)道、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、論、社論、讀者來(lái)信等；2)全文無(wú)法獲得.兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)估研究質(zhì)量.

1.3 數(shù)據(jù)提取

兩位參與者對(duì)以下數(shù)據(jù)進(jìn)行單獨(dú)提?。?)第一作者；2)出版時(shí)間；3)國(guó)家；4)樣本量；5)干預(yù)措施；6)相關(guān)結(jié)局指標(biāo).如果提取過(guò)程有爭(zhēng)議，將由第3位參與者來(lái)解決.

1.4 偏差風(fēng)險(xiǎn)

使用Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)審查手冊(cè)中描述的評(píng)估工具對(duì)所納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估；所有研究都從以下6個(gè)方面被評(píng)估為低、不清楚或高風(fēng)險(xiǎn)偏倚：1)隨機(jī)分配方法；2)分配方案隱藏；3)受試者、研究人員及結(jié)果評(píng)價(jià)采用盲法；4)結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；5)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；6)“其他”問(wèn)題.

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用RevMan5.3軟件進(jìn)Meta分析，二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)、連續(xù)變量資料采用均差(Mean Deviation，MD)及其95%可信區(qū)間(95%CI).檢驗(yàn)研究間異質(zhì)性，如果無(wú)異質(zhì)性(Q檢驗(yàn)中，P值>0.10，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型；有異質(zhì)性(Q檢驗(yàn)中，P值≤0.10，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型.

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及特點(diǎn)

檢索流程如圖1所示，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)80篇，使用NoteExpress軟件去除重復(fù)后剩余文獻(xiàn)31篇，閱讀題目及摘要后排除9篇，剩余22篇，然后通過(guò)閱讀全文，排除了14篇，最終納入8篇RCT文獻(xiàn)[1，13-19]進(jìn)行Meta分析.納入的8篇文獻(xiàn)的特點(diǎn)見(jiàn)表1，共738例患者，其中芍藥甘草湯組413例，對(duì)照組325例.采用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，結(jié)果見(jiàn)圖2.

圖1 文章檢索流程

表1 納入研究的基本特點(diǎn)

2.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

使用偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具顯示研究質(zhì)量評(píng)估的詳細(xì)信息，僅3篇文獻(xiàn)研究介紹了隨機(jī)分配產(chǎn)生方式，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；所有文獻(xiàn)的研究均未提及分配隱藏，對(duì)研究參與者及患者施盲、結(jié)果測(cè)量者施盲較差，總體而言，納入的研究質(zhì)量一般，如圖2.

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3 主要結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 臨床有效率

7項(xiàng)RCT報(bào)告了臨床有效率，共涉及患者658例，其中，試驗(yàn)組373例，對(duì)照組285例.異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=68%，P=0.004，采用隨機(jī)效應(yīng)模型.Meta分析顯示，與對(duì)照組相比，芍藥甘草湯組臨床有效率顯著提高[OR=9.08，95%CI(2.74，30.04)，P=0.000 3，](表2).

表2 臨床有效率統(tǒng)計(jì)信息

2.3.2 VAS評(píng)分

7項(xiàng)RCT報(bào)告了VAS評(píng)分，共涉及患者550例，其中，試驗(yàn)組275例，對(duì)照組275例.異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=94%，P<0.000 01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型.Meta分析顯示，與對(duì)照組相比，芍藥甘草湯可顯著改善VAS評(píng)分[MD=-1.32，95% CI(-1.88，-0.77)，P<0.000 1，](表3).

表3 VAS評(píng)分統(tǒng)計(jì)信息

2.3.3 PSQI評(píng)分

2項(xiàng)RCT報(bào)告了PSQI評(píng)分，共涉及患者170例，其中，試驗(yàn)組85例，對(duì)照組85例.異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=0%，P=0.82，采用固定效應(yīng)模型.Meta分析顯示，與對(duì)照組相比，芍藥甘草湯可顯著改善PSQI評(píng)分[MD=-1.62，95% CI(-1.97，-1.26)，P<0.000 1，](表4).

表4 PSQI評(píng)分統(tǒng)計(jì)信息

2.3.4 不良事件

4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)告了不良事件發(fā)生率，共涉及患者332例，其中，試驗(yàn)組166例，對(duì)照組166例.異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=34%，P=0.21，使用固定效應(yīng)模型.Meta分析顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率顯著較低[OR=0.36，95% CI(0.2，0.66)，P=0.000 8，](表5).

表5 不良事件發(fā)生率統(tǒng)計(jì)信息

3 結(jié)論與討論

本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示芍藥甘草湯可顯著緩解帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，改善患者的臨床癥狀與睡眠質(zhì)量，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用.然而，由于納入研究量與樣本量有限，該結(jié)論的證據(jù)等級(jí)仍有待提高.所納入研究中，只有3項(xiàng)研究記錄了產(chǎn)生隨機(jī)對(duì)照的方法，其余研究均未提及.同時(shí)，納入分析的各項(xiàng)研究在盲法的設(shè)置方面均未提及.這可能是產(chǎn)生偏倚的來(lái)源之一，也是今后進(jìn)行相關(guān)研究需要重視的地方.此外，各項(xiàng)研究間存在一定異質(zhì)性，其原因也需要進(jìn)一步探討.因此，仍需開(kāi)展更高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以進(jìn)一步確認(rèn)芍藥甘草湯對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的臨床療效，且需要深入研究其作用機(jī)制，以制定更加科學(xué)的治療方案.

綜上，本文的系統(tǒng)評(píng)價(jià)為芍藥甘草湯治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的臨床應(yīng)用可行性提供了一定依據(jù).但仍需高質(zhì)量的臨床研究以進(jìn)一步確證其療效，深入闡明其作用機(jī)制，為其規(guī)范化發(fā)展及臨床治療方案的制定奠定理論基礎(chǔ).

盡管仍需高質(zhì)量、大樣本量臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)，但初步研究結(jié)果顯示芍藥甘草湯對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛具有較好的臨床應(yīng)用前景.總之，此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)芍藥甘草湯可有效改善帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量.

《中醫(yī)藥與中西醫(yī)結(jié)合臨床研究方法指南》對(duì)RCT研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)進(jìn)行了闡述.但通過(guò)對(duì)納入文獻(xiàn)的分析發(fā)現(xiàn)，研究設(shè)計(jì)質(zhì)量并未隨著相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)規(guī)范的發(fā)布得到明顯的改善.因此，應(yīng)著重加強(qiáng)對(duì)相關(guān)規(guī)范的執(zhí)行.而執(zhí)行的主體不限于研究人員，還包括藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目驗(yàn)收者.只有當(dāng)這些規(guī)范從注冊(cè)到國(guó)家部門驗(yàn)收各個(gè)環(huán)節(jié)得到執(zhí)行與落地，才能使中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)得到提升.