鐘林江 盧文婷 蔣慶佳 李思成 唐焓嫣 羅琴琴 鄧昊旻 潘迎志

摘 要：目前已上市的類改良型中藥新藥存在制備工藝不同、劑型有異、質(zhì)量標(biāo)準不一與用法用量有別等問題，結(jié)合中成藥再評價研究思路，對我國已上市類改良型中藥新藥的現(xiàn)存問題、用藥困惑和再評價研究進行了探討，以期為類改良型中藥新藥的研究提供參考.

關(guān)鍵詞：類改良型中藥新藥；低水平重復(fù)；再評價研究；研究現(xiàn)狀

中圖分類號：R288

文獻標(biāo)志碼：A

0 引 言

改良型中藥新藥首次出現(xiàn)在國家市場監(jiān)督管理總局2020年1月22日發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）中，系指改變已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑、劑型，且具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢和特點，或增加功能主治等的制劑.包括不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑；改變已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，即在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑；中藥增加功能主治，或天然藥物增加適應(yīng)癥的制劑；已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收利用明顯改變的制劑等.由于這些制劑在此前的各版新藥注冊法規(guī)中已被批準上市，不能按2020年版《辦法》中的改良型中藥新藥進行歸類管理，故稱其為類改良型中藥新藥^[1].類改良型中藥新藥的個別品種批準文號及生產(chǎn)廠家較多，從而存在低水平重復(fù)等問題，且目前缺少針對已上市類改良型中藥新藥的相關(guān)管理和技術(shù)法規(guī)等相關(guān)文件，導(dǎo)致其質(zhì)量參差不齊.本文旨在系統(tǒng)討論類改良型中藥新藥的再評價研究手段，分析目前類改良型中藥新藥存在的問題，以期為類改良型中藥新藥的研究提供參考.

1 類改良型中藥新藥概況

1.1 類改良型中藥新藥分類歷史沿革

類改良型中藥新藥在此前的各版新藥注冊法規(guī)中，存在類似分類，且這類制劑隨著《辦法》的變更，所歸屬的藥品分類不一致，具體見表1.

在2002年版《辦法》至2007年版《辦法》中，類改良型新藥是指改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑，《辦法》中規(guī)定只要符合國家標(biāo)準即可減免相關(guān)研究，大大降低了上市難度，直接導(dǎo)致了業(yè)內(nèi)嚴重的低水平重復(fù)現(xiàn)象^[2].尤其是 2005年版《辦法》規(guī)定中藥改劑型而生產(chǎn)工藝無質(zhì)的改變可以減免臨床研究，類改良型中藥新藥的質(zhì)量標(biāo)準只要符合國家法定標(biāo)準即可減免相關(guān)研究，且當(dāng)時的中藥標(biāo)準對產(chǎn)品的質(zhì)量可控性有限，結(jié)果導(dǎo)致大量中藥改劑型和仿制品種重復(fù)申報，如六味地黃系列制劑涉及膠囊、軟膠囊和大蜜丸等10個（亞）劑型，全國有797 個批準文號.

1.2 準入條件不穩(wěn)定，批準的藥品不能滿足臨床需求

根據(jù)2005年版《辦法》中的注冊制度，大量中藥改劑型和仿制品種重復(fù)申報，再加上當(dāng)時的獨家品種和劑型可以單獨定價，使得當(dāng)時為增加藥品規(guī)格的各種補充申請事項大幅增加，造成了大量低水平重復(fù)藥品上市，缺少高質(zhì)量的類改良型中藥新藥^[3].2007年版《辦法》參照化學(xué)藥品仿制藥的定義提出了中藥仿制藥的概念，要求已上市類改良型中藥新藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)與對照藥保持一致，有效遏制了中藥的低水平重復(fù)申請，但也導(dǎo)致了類改良型中藥新藥的上市較為困難.隨著2020年版《辦法》的提出，中藥的注冊分類總體上由 9 類簡化為 4 類，即中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑與同方同名藥.中藥新藥的注冊上市申請出現(xiàn)了上升趨勢，2021年批準上市了12個中藥新藥，但沒有改良型中藥，詳見圖1及表2.

1.3 劑型有異，容易引起臨床用藥困惑

復(fù)方丹參系列制劑（丸、片、膠囊、顆粒和滴丸）在2020年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）^[4]中的功能主治為活血化瘀、理氣止痛.用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見胸悶、心前區(qū)刺痛；冠心病心絞痛見上述證候者.但在臨床用藥中，復(fù)方丹參滴丸常作為冠心病急救用藥，治療心絞痛；而復(fù)方丹參片只能作為冠心病常規(guī)用藥^[5].康艷生等^[6]對復(fù)方丹參系列制劑的臨床療效觀察比較發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛相較于復(fù)方丹參片（顆粒和膠囊）具有更好的療效，且能夠更有效地改善患者癥狀、炎癥情況及機體氧化應(yīng)激損傷.

2 類改良型中藥新藥再評價研究現(xiàn)狀

目前，我國批準的中成藥批準文號數(shù)量達 56 914個，在這眾多的批準文號中不乏同一個藥品處方的不同劑型與同一種藥品多個廠家的品種，易導(dǎo)致藥品的質(zhì)量參差不齊.《中國藥典》等標(biāo)準中藥品存在重復(fù)、同名同方而生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制方法不同，以及同名異方等混亂現(xiàn)象；同時，由于中藥前期審批標(biāo)準低，導(dǎo)致中藥新藥在上市前缺乏改變劑型和給藥途徑的血清藥物化學(xué)和藥動學(xué)實驗，以及具有中醫(yī)藥特點的Ⅰ期臨床試驗，質(zhì)量可控性差；且現(xiàn)行《辦法》中，第 2.4 類改變已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料的情況，容易與藥品上市后變更注冊中的生產(chǎn)工藝或輔料產(chǎn)生混淆，增加了藥品上市難度.目前，我國逐漸將工作重點從藥品的上市前審批轉(zhuǎn)移到上市后的評價.劉濤等^[7]提出了基于中成藥工藝與質(zhì)量控制的再評價模式，通過藥品質(zhì)量再評價，不但避免了藥品生產(chǎn)的低水平重復(fù)，還能促使藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品生產(chǎn)工藝和設(shè)備進行技術(shù)改造，推動藥品質(zhì)量的提高.本文從我國中成藥再評價現(xiàn)狀出發(fā)，對我國類改良型中藥新藥的再評價方法進行了論述，主要包括處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準、作用機制及臨床再評價方面.

2.1 處方再評價

目前，已上市類改良型中藥新藥品種存在藥味混亂、用量不一等問題，因此有必要對其處方進行再評價研究，明確中成藥的基本處方.研究發(fā)現(xiàn)^[4]，小柴胡泡騰片中姜半夏在處方中的比例與小柴胡片、膠囊及顆粒不一致；桂枝茯苓丸用赤芍，桂枝茯苓片及膠囊用白芍，不同劑型之間所用藥材種類不同；蛇膽陳皮片用陳皮，蛇膽陳皮膠囊與散劑用陳皮（蒸），處方藥材的制法也有區(qū)別.針對以上問題，急需開展對已上市改良型中藥新藥的處方再評價研究工作，對于處方再評價，應(yīng)包括處方組成、用量、藥材基原、藥用部位、飲片炮制規(guī)格及炮制方法等.多基原的藥材應(yīng)固定基原，固定藥材產(chǎn)地，明確詳細炮制工藝路線和關(guān)鍵工藝參數(shù).藥材/飲片應(yīng)符合國家藥品標(biāo)準和藥品注冊標(biāo)準，以及省、自治區(qū)與直轄市藥材標(biāo)準和/或炮制規(guī)范等，若不能滿足質(zhì)量控制需要的，應(yīng)研究完善其質(zhì)量標(biāo)準.所用提取物應(yīng)符合相應(yīng)制劑要求和國家相關(guān)規(guī)定，明確已上市改良型中藥新藥的處方，以保證產(chǎn)品質(zhì)量.

2.2 工藝再評價

工藝研究是中藥新藥研究的重要內(nèi)容之一，并與整個中藥新藥研發(fā)過程息息相關(guān)，包括原輔料、質(zhì)量標(biāo)準、有效性和安全性等方面.中成藥的工藝路線是中藥生產(chǎn)工藝科學(xué)性、合理性和可行性的基礎(chǔ)和核心.已上市的類改良型中藥新藥中，因原輔料、提取工藝、濃縮干燥工藝、制劑成型工藝、輔料及包材的不同，以及溶媒種類、受熱時間和溫度等條件的不同，容易引起物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，進而導(dǎo)致制劑之間的質(zhì)量差異，而其標(biāo)識的功能主治卻完全一致，故須對已上市的類改良型中藥新藥開展工藝再評價研究，明確相應(yīng)工藝.已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，相同制劑的不同劑型之間因為工藝問題會引起產(chǎn)品質(zhì)量間的差異.例如，朱紅梅等^[8]以化學(xué)成分轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)，采用對比試驗對雙黃連口服液、顆粒、片劑及栓劑的各個工序進行了研究，結(jié)果表明，制備工藝對指標(biāo)成分轉(zhuǎn)移率有顯著影響，為了成型的需要，一些工藝過程中化學(xué)成分損失嚴重，工藝不同導(dǎo)致不同劑型中所含物質(zhì)基礎(chǔ)不同；根據(jù)物質(zhì)的藥效作用，雙黃連制劑在臨床應(yīng)用時針對抗菌、抗炎及解熱作用應(yīng)采用不同的劑型，以達到更好的臨床療效.劉德軍等^[9]采用高效液相色譜法（HPLC）對銀翹解毒系列制劑的制備過程中各環(huán)節(jié)金銀花中綠原酸的轉(zhuǎn)移率及相對于上一步的保留率進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各工藝流程對綠原酸轉(zhuǎn)移率有較大影響.劉濤等^[10]以延胡索乙素與歐前胡素含量的轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)，采用綜合評分法，對元胡止痛軟膠囊、口服液、片劑及膠囊不同劑型的提取、濃縮、精制及成型工藝進行評價研究，結(jié)果表明，在不同劑型的工序中，各個劑型工藝過程各成分轉(zhuǎn)移率各不相同，如元胡口服液在成型過程中，其所含的歐前胡素損失率達99%，表明元胡止痛系列制劑其內(nèi)在質(zhì)量及療效可能存在差異.

2.3 質(zhì)量標(biāo)準再評價

中成藥現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準中，多是對指標(biāo)成分的定性鑒別或定量測定.選取1種或2種成分進行含量測定可能代表某個藥理作用指標(biāo)，但不能表征其復(fù)雜成分群的整體效果，且中成藥功能主治多樣，不能僅以含量高低說明某個方面藥效的差別.2020年版《中國藥典》^[4]中，對于改良型中藥新藥，缺少能表征其成分群或藥效的相關(guān)標(biāo)準，且同種制劑的不同劑型間質(zhì)量控制方式也存在不同.例如，薄層色譜鑒別中，八珍丸的薄層鑒別項為甘草和白芍，八珍顆粒的薄層鑒別項則為黨參、當(dāng)歸、川芎和白術(shù)，所鑒別藥材存在差異；四君子丸的薄層鑒別項為甘草中的甘草酸，而四君子顆粒的薄層鑒別項為甘草中的甘草苷和甘草酸，鑒別同種藥材中不同成分.含量測定項中，生脈飲的含量測定項為五味子甲醇，生脈膠囊的含量測定項為人參皂苷Rg₁.

已上市的類改良型中藥新藥中大部分藥品存在此類問題，現(xiàn)有的一系列評價手段可有效地對已上市類改良型中藥新藥進行再評價，主要包括指紋圖譜（特征圖譜）、藥效作用值、活血（抑菌）體外活性測定、譜—效關(guān)系、光譜法和一測多評等方法.羅廷順等^[11]對藿香正氣系列制劑的指紋圖譜研究發(fā)現(xiàn)，9個批次藿香正氣系列制劑的相似度均大于0.90，表明不同劑型或同劑型不同批號樣品中共有峰所對應(yīng)的藥材生產(chǎn)工藝有一定的差異.劉錢等^[12]以藥效作用值為指標(biāo)，對雙黃連口服液、片劑及顆粒藥效進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙黃連片劑抗炎、解熱及抗菌作用最強，體內(nèi)外藥效研究也表明雙黃連片劑在抗炎、解熱及抗菌作用方面較其他2種劑型顯著.伍利華等^[13]通過建立金蓮花口服液、片劑、顆粒及膠囊與抑菌活性的譜—效關(guān)系，對金蓮花系列制劑4種劑型進行再評價，結(jié)果表明，金蓮花4種制劑指紋圖譜相似度良好，金蓮花口服液抑菌生藥量最小，金蓮花口服液劑型質(zhì)量較優(yōu).胡一冰等^[14]采用紫外、紅外及近紅外光譜評價方法，對六味地黃系列制劑進行質(zhì)量再評價研究，結(jié)果顯示，六味地黃系列制劑的光譜圖存在一定差異，其整體光譜相似度在0.309～0.985之間，P值在0.000～0.143之間，表明六味地黃系列制劑物質(zhì)基礎(chǔ)存在一定差異，且藥效物質(zhì)基礎(chǔ)可能不同.呂佳佳等^[15]采用一測多評法同時測定牛黃上清系列制劑中 7 種成分的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，牛黃上清系列制劑中7種成分含量的計算值與實測值無顯著差異，一測多評法可較好地控制牛黃上清系列制劑的質(zhì)量.

2.4 作用機制再評價

中藥成分復(fù)雜，其藥效是通過多成分與多靶點共同作用的結(jié)果.已上市類改良型中藥新藥制備工藝的差別，勢必會導(dǎo)致成分的差異，對潛在靶點的作用可能也會有所不同.采用現(xiàn)代研究方法，對各種劑型之間作用機制進行再評價，是一種有效的再評價研究方式.羅虹等^[16]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)篩選出六味地黃系列制劑治療2型糖尿病、高血壓和腎病綜合征的共有32個核心活性成分，并測定了其中含量較高的13種活性成分，對6種相同處方的不同劑型進行含量測定，結(jié)果表明，六味地黃系列制劑存在一定的內(nèi)在質(zhì)量差異，在一定程度上揭示了六味地黃系列制劑藥效可能不完全一樣.

2.5 臨床再評價

中藥上市后臨床再評價指的是根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟學(xué)及藥物政策等方面，對已經(jīng)批準上市的藥品在社會人群中的療效、不良反應(yīng)、用藥方案、穩(wěn)定性及費用等是否符合安全、有效和經(jīng)濟的合理用藥原則做出科學(xué)評價^[17].目前，大部分改劑型或改給藥途徑的已上市類改良型中藥新藥未進行臨床實驗，或臨床實驗受研究病例數(shù)較少、缺乏嚴格的對照設(shè)計、受試人群范圍窄、用藥條件控制較嚴，以及缺乏分級量化指標(biāo)等諸多因素的限制，使得其上市前的有效性和安全性評價不充分.因此，需開展對已上市的類改良型中藥新藥的臨床再評價研究^[18-19].

從安全性、有效性及經(jīng)濟性方面可較好地對已上市中成藥開展臨床再評價研究.安全性再評價應(yīng)包括不良反應(yīng)報告、監(jiān)測、評估和獲益評估，有效性再評價應(yīng)包括適應(yīng)證、臨床用藥劑量和療程、聯(lián)合用藥、合并用藥和特殊人群用藥，經(jīng)濟再評價應(yīng)在保證安全性和有效性的前提下，開展最小成本分析、成本效果分析、成本效益分析和成本效用分析再評價模式^[17].張怡穎等^[20]通過整理中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于連花清瘟制劑上市后臨床再評價的相關(guān)文獻，對連花清瘟（片劑、膠囊和顆粒）的有效性、安全性和經(jīng)濟性文獻進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，連花清瘟制劑存在發(fā)生不良反應(yīng)的可能性，聯(lián)合用藥表明，連花清瘟膠囊具有相似的經(jīng)濟性與更好的治療效果.

3 結(jié) 語

2020年版《辦法》明確將中藥范圍重新界定為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑及同名同方藥等.其中，中藥改良型新藥是首次出現(xiàn)的分類，是鼓勵中藥二次開發(fā)基本導(dǎo)向的充分體現(xiàn)，也為中藥大品種培育提供了新的發(fā)展方向^[21].改良型中藥新藥是體現(xiàn)臨床應(yīng)用的一大優(yōu)勢分類，新版《辦法》賦予了其新藥的屬性，為保證其安全、有效和穩(wěn)定，在吸取既往改劑型和改給藥途徑品種的經(jīng)驗教訓(xùn)上，應(yīng)參照中藥創(chuàng)新藥的相關(guān)要求進行臨床試驗，同時改良型中藥新藥的研發(fā)，應(yīng)依據(jù)臨床需求進行，這樣既能保護原研企業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)，又能提高企業(yè)的創(chuàng)新積極性^[22].目前，已上市的類改良型中藥新藥依然存在著制備工藝不同、劑型有異、質(zhì)量標(biāo)準及用法用量有別，以及部分品種臨床數(shù)據(jù)缺失等問題，可能導(dǎo)致藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，因此，對其藥效不能一概而論.

本文依據(jù)中成藥再評價研究思路，對已上市類改良型中藥新藥的再評價研究進行了初步探討，認為再評價研究應(yīng)包括處方、工藝、質(zhì)量、作用機制及臨床使用等方面，其評價的核心是保障藥品質(zhì)量，在研究過程中，應(yīng)考慮現(xiàn)有再評價手段對于評價品種適用性問題，如優(yōu)化工藝和提高質(zhì)量標(biāo)準的同時大幅增加了檢測成本.因此，對于類改良型中藥新藥的再評價應(yīng)從多個方面綜合考慮，通過對已上市類改良型中藥新藥的再評價研究，可提高藥品質(zhì)量，解決低水平重復(fù)等問題.

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（責(zé)任編輯：伍利華）

Research Status of Class-Modified Traditional Chinese?Medicine New Drugs and Their Revaluation in China

ZHONG Linjiang¹，LU Wengtin ²，JIANG Qingjia³，LI Sicheng³，

TANG Hanyan³，LUO Qinqin¹，DENG Haomin¹，PAN Yingzhi¹

（1.Chengdu Dikang Pharmaceutical Co.，Ltd.，Chengdu 610000，China;2.College of Pharmacy，Guangxi University of?Traditional Chinese Medicine，Nanning 530200，China;3.College of Pharmacy，Chengdu University，Chengdu 610106，China）

Abstract：At present，there are some problems in the listed class-modified traditional Chinese medicine new drugs，such as different preparation processes，different dosage forms，different quality standards，different usage and dosage.Combined with the idea of Chinese patent medicine reevaluation research，the author discusses the revaluation research of listed class-modified traditional Chinese medicine new drugs in China，in order to provide reference for the research of class-modified traditional Chinese medicine new drugs.

Key words：class-modified traditional Chinese medicine new drugs;low-level repetition;revaluation research；research status