徐旭鴻 肖俊會(huì) 余碧珍 徐志奇 江志羔 李俐

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)復(fù)雜且持續(xù)進(jìn)展的疾病，由先天性免疫應(yīng)答介導(dǎo)的慢性炎癥性反應(yīng)所引起。大量研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中的重要機(jī)制[1]，這種炎癥反應(yīng)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中扮演著關(guān)鍵的角色。超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）是全身炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物，也是心血管病死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[2]。研究發(fā)現(xiàn)約60%的急性冠脈綜合征患者在入院時(shí)hs-CRP 水平升高（≥2 mg/L），這提示炎癥在急性冠脈綜合征的發(fā)生中可能起到一定的作用[3]。損傷的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞可以分泌多種炎癥因子，如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等。多種與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的因素均可促進(jìn)NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3） 的激活，通過激活胱天蛋白酶1（caspase1）產(chǎn)生具有生物活性的白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18），后兩者可上調(diào)血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1），從而誘導(dǎo)T 細(xì)胞分化，促進(jìn)下游的促炎反應(yīng)，從而導(dǎo)致白細(xì)胞黏附、增強(qiáng)凝血反應(yīng)引起動(dòng)脈粥樣硬化及破壞粥樣斑塊穩(wěn)定性，最終誘發(fā)急性冠脈綜合征的發(fā)生[4]。盡管炎癥網(wǎng)絡(luò)較為復(fù)雜，且炎癥反應(yīng)具有個(gè)體差異性，但針對(duì)冠狀動(dòng)脈形成中的炎癥機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，能夠降低大多數(shù)急性冠脈綜合征患者短期及遠(yuǎn)期的殘余風(fēng)險(xiǎn)。秋水仙堿作為經(jīng)典的抗炎藥物，廣泛應(yīng)用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、復(fù)發(fā)性心包炎和家族性地中海發(fā)熱的治療[5]。秋水仙堿的抗炎機(jī)制與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制密切相關(guān)，有回顧性研究發(fā)現(xiàn)服用秋水仙堿的患者罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)降低[6]。近年來有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿可以減少冠心病患者的疾病相關(guān)不良事件發(fā)生率。但是，秋水仙堿治療窗口劑量較窄[7]，此外我國人種與非亞裔人種的體質(zhì)量及血容量存在差異，即使在秋水仙堿心血管事件試驗(yàn)（colchicine cardiovascular outcomes trial，COLCOT）與低劑量秋水仙堿試驗(yàn)2（low dose colchicine 2，LoDoCo2）試驗(yàn)中，秋水仙堿劑量控制在0.5 mg/d，也有部分受試者出現(xiàn)胃腸不耐受等藥物相關(guān)不良反應(yīng)[8-9]。因此，進(jìn)行開放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以探討急性冠脈綜合征早期和持續(xù)的抗炎干預(yù)以及探索更小劑量秋水仙堿的有效性和安全性顯得尤為重要。這些試驗(yàn)將為更好地理解干預(yù)炎癥機(jī)制對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的影響提供有價(jià)值的信息。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2021 年7 月—2022 年3 月入住廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科及急診病房并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)確診急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的患者。ACS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》[10]。納入標(biāo)準(zhǔn): 確診ACS 且接受冠脈造影檢查，同時(shí)hs-CRP ≥2 mg/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）eGFR ≤45 mL/（min·1.73 m2）。（2）轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限3 倍。（3）嚴(yán)重心功能不全。（4）嚴(yán)重心瓣膜疾病。（5）合并嚴(yán)重感染。（6）中性粒細(xì)胞減少者（＜2.0×109/L）。（7）先天性免疫缺陷疾病。（8）正在使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物的患者。符合條件的患者在簽署知情同意書后，使用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字法將其分為三組，分別為治療 1 組（強(qiáng)化冠心病藥物二級(jí)預(yù)防 + 口服秋水仙堿 0.5 mg，1 次 /d）、治療 2 組（強(qiáng)化冠心病藥物二級(jí)預(yù)防 + 口服秋水仙堿 0.25 mg，1 次 /d）和對(duì)照 3 組（強(qiáng)化冠心病藥物二級(jí)預(yù)防）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

治療隨訪時(shí)程為12 個(gè)月。治療1 組、治療2 組及對(duì)照3 組的受試者在隨訪時(shí)間點(diǎn)需要復(fù)查中性粒細(xì)胞、轉(zhuǎn)氨酶和血肌酐等指標(biāo)。本試驗(yàn)中所用的藥物為秋水仙堿（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20003842，規(guī)格為0.5 mg）。

1.3 觀察指標(biāo)

在收集患者相關(guān)臨床資料的過程中，詳細(xì)記錄了以下信息：性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、既往病史（包括高血壓、糖尿病等）、吸煙史以及一系列實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞數(shù)、hs-CRP、血肌酐、低密度脂蛋白膽固醇、B 型腦利鈉肽、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、白細(xì)胞介素-6以及射血分?jǐn)?shù)。這些基線資料構(gòu)成了入組受試者的重要數(shù)據(jù)。當(dāng)受試者出院后的第1、3、6、9、12 個(gè)月進(jìn)行隨訪時(shí)，將詳細(xì)記錄患者目前的病情狀態(tài)和用藥情況，并特別關(guān)注是否出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)和復(fù)合臨床終點(diǎn)事件。主要療效結(jié)局主要涵蓋了心絞痛發(fā)作、非計(jì)劃再次血運(yùn)重建以及因心血管疾病導(dǎo)致的死亡等復(fù)合終點(diǎn)。而主要安全結(jié)局則包括秋水仙堿藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如胃腸道癥狀、粒細(xì)胞減少、肝功能異常、肌痛、感染等，以及這些事件的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0 對(duì)于非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用[M（P25，P75）] 進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，正態(tài)連續(xù)計(jì)量數(shù)據(jù)采用（±s）進(jìn)行描述，組間比較采用單因素方差分析。而計(jì)數(shù)資料采用n（%）進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。對(duì)于分類變量數(shù)據(jù)，采用頻數(shù)或百分比進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。在對(duì)生存曲線進(jìn)行分析時(shí)，采用Kaplan-Meier 方法，使用log-rank 檢驗(yàn)來比較各組間的生存率。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試組一般臨床資料對(duì)比

在這項(xiàng)試驗(yàn)中，共有310 例患者被納入研究范圍，并且100%的受試者成功完成了為期12 個(gè)月的隨訪。三組的年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)（狹窄程度≥50%）、合并左主干狹窄（狹窄程度≥30%）、既往接受血運(yùn)重建、B 型腦利鈉肽、hs-CRP、白細(xì)胞介素-6、中性粒細(xì)胞、血肌酐、低密度脂蛋白膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶以及射血分?jǐn)?shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療1 組、治療2 組與對(duì)照3 組的基線資料比較

2.2 Kaplan-Meier 生存曲線分析

在復(fù)合心血管終點(diǎn)事件方面，治療1 組與對(duì)照3 組比較，生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.039，風(fēng)險(xiǎn)比0.45；95%CI0.21 ～0.96），而治療2 組與對(duì)照3 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.102，風(fēng)險(xiǎn)比1.54；95%CI0.26 ～1.13）。在主要安全性結(jié)局方面，治療2 組與治療1 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（風(fēng)險(xiǎn)比0.79；95%CI0.32 ～2.01），見圖1、圖2。

圖1 治療1 組與對(duì)照3 組的生存曲線分析對(duì)比

圖2 治療2 組與對(duì)照3 組的生存曲線分析對(duì)比

2.3 三組受試組中不良事件發(fā)生情況對(duì)比

在隨訪的12 個(gè)月里，記錄到兩個(gè)治療組中受試者發(fā)生的可能與秋水仙堿藥物相關(guān)不良反應(yīng)相關(guān)事件主要有胃腸道不適、粒細(xì)胞減少及肺炎。而治療1 組、治療2 組、對(duì)照3 組之間的胃腸道不適（P＝0.337）、粒細(xì)胞減少（P＝0.652）、肺部感染（P＝0.891）事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 治療1 組、治療2 組與對(duì)照3 組安全相關(guān)事件發(fā)生率對(duì)比（%）

3 討論

炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要的角色。近年來，不少臨床試驗(yàn)以血管炎癥為藥理學(xué)靶點(diǎn)，以降低動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)并發(fā)癥。秋水仙堿是一種具有抗炎特性的微管抑制劑，可減少近期急性冠脈綜合征和慢性冠狀動(dòng)脈疾病患者的心血管事件。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，秋水仙堿通過降低血液中髓系細(xì)胞向斑塊募集來防止斑塊內(nèi)炎性白細(xì)胞的聚集，從而減少心肌梗死后加速動(dòng)脈粥樣硬化中的血管炎癥[11]?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后18% ～34% 的患者會(huì)再次出現(xiàn)心絞痛，并且心肌梗死患者在接受PCI 治療后6 周至1 年內(nèi)，仍約有1/3 的患者會(huì)出現(xiàn)心絞痛癥狀，并且有相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)持續(xù)性心絞痛[12]。盡管當(dāng)代循證生活方式干預(yù)和藥物策略實(shí)現(xiàn)了低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）的目標(biāo)水平，但源自動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的臨床事件仍然高發(fā)[13]?；仡櫺苑治霰砻?，殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)與缺血事件的發(fā)生密切相關(guān)[9]。本試驗(yàn)納入具有殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)的急性冠脈綜合征患者。結(jié)果顯示，治療1 組與對(duì)照3 組相比，減少了需接受急診或住院處理的心絞痛事件，但在隨訪時(shí)間內(nèi)兩組均未出現(xiàn)心血管死亡事件。而治療2組與對(duì)照3 組相比，雖然在生存曲線后半段存在差異，但總體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），并且前段出現(xiàn)交叉，可能存在混雜因素。

本研究中，受試者主要出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，停藥后胃腸道不良反應(yīng)可緩解。三組出現(xiàn)肺部感染，最后均確診為病毒性肺炎，未能確定與秋水仙堿的使用有直接關(guān)系。藥物安全時(shí)間反應(yīng)情況與既往研究結(jié)果相似[8]，三組之間不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）?？傮w而言，在12 個(gè)月的隨訪期內(nèi)未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。需要指出的是，本研究為單中心、開放標(biāo)簽、無安慰劑對(duì)照組的隊(duì)列研究，試驗(yàn)過程存在一定的局限性，例如樣本量偏少、隨訪時(shí)間較短、可能存在混雜偏倚等因素，從而導(dǎo)致檢驗(yàn)效能降低。

綜上所述，秋水仙堿對(duì)于存在殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)的急性冠脈綜合征患者的長期預(yù)后，特別是更小劑量的秋水仙堿對(duì)于這類患者的長期影響，還需進(jìn)一步的研究和探討。此文的研究結(jié)果為冠心病抗炎治療后期標(biāo)準(zhǔn)或共識(shí)制定提供了借鑒內(nèi)容。