李青 孟祥武

偏頭痛在臨床上以單側(cè)或雙側(cè)反復(fù)性發(fā)作的波動性頭痛為表現(xiàn)，屬于慢性疾病，也是臨床上較為常見的原發(fā)性頭痛之一。其發(fā)病人群較廣，青少年、中年和老年人均可發(fā)病[1]。有研究表明在我國，發(fā)病年齡18 ～65 歲的患者約為9.3%[2]。其中中年人群是該病的主要發(fā)病人群，患者的正常功能出現(xiàn)異常，嚴重者還會導(dǎo)致喪失勞動能力，增加患者及其家庭的臨床治療費用。世界衛(wèi)生組織（World Health Orgnization，WHO）將偏頭痛列為常見疾病的第19位，該病每年全世界需要60 億美元的醫(yī)藥費用。盡管偏頭痛通常情況下不會對患者帶來程度嚴重的傷殘影響，但是患者疾病發(fā)作時會產(chǎn)生強烈的疼痛感，且臨床目前并無較好的治療方法，而該病又易反復(fù)發(fā)作，對患者的精神與身體造成極大的傷害，甚至?xí)尰颊弋a(chǎn)生焦慮抑郁情緒。現(xiàn)階段，還未有某種學(xué)說可以科學(xué)有效地講解偏頭痛發(fā)病機制，但相關(guān)研究顯示，卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）和偏頭痛發(fā)生具有一定的關(guān)系，尤其是先兆性偏頭痛[3]。但是也有一些研究顯示，PFO、偏頭疼兩者之間不存在顯著的關(guān)聯(lián)性[4]。當(dāng)前國內(nèi)外開展的STARFlex 介入治療偏頭痛研究（migraine intervention with STARFlex technology，MIST）、先兆偏頭痛患者經(jīng)皮卵圓孔封堵術(shù)研究（the PFO repair in migraine with aura，PRIMA）、評估PFO 封堵術(shù)對合并偏頭痛和PFO 患者頭痛發(fā)生率作用的前瞻性隨機對照研究（prospective, randomized investigation to evaluate incidence of headache reduction in subjects with migraine and PFO using the AMPLATZER PFO occluder to medical management，PREMIUM）三大研究，依然對PFO 封堵術(shù)治療的偏頭痛的療效未有明確結(jié)果。本文旨在研究偏頭痛合并PFO 患者封堵術(shù)后的療效劑探討偏頭痛的發(fā)病機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2022 年5 月于湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的偏頭痛合并PFO 住院患者74 例。研究經(jīng)湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意并實施（倫理編號：K2021034），患者對研究目的、操作等內(nèi)容均表示完全知情與了解，自愿參與并主動簽署同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）所有患者滿足臨床對偏頭痛的診療要求，以國際頭痛協(xié)會頒布的第3 版《國際頭痛疾病分類》（ICHD-3）為重要參考依據(jù)[5]。（2）顱腦多普勒超聲（transcranial doppler，TCD）及相關(guān)發(fā)泡試驗（transcranial doppler foaming test，c-TCD）、胸部超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）及有關(guān)發(fā)泡試驗（contrast transthoracic echocardiography，c-TTE）為本次PFO 診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及脫落標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，對神經(jīng)系統(tǒng)進行檢查未顯示陽性體征，且經(jīng)頭顱CT 亦未見異常；患者年齡18 ～60 歲；經(jīng)臨床TTE、c-TTE、TCD、經(jīng)顱多普勒c-TCD等檢查結(jié)果表示，存在PFO，同時伴隨存在中量至大量右朝左分流；患者其他常規(guī)檢查均正常，無過敏史；知曉本次研究內(nèi)容及目的，且能配合本次研究。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：心腦血管疾病，懷孕或哺乳期婦女，感染有傳染性疾病，精神障礙，或無法正常溝通患者；因肺功能存在嚴重障礙而無法做Valsalva 動作者；非合并有PFO 的偏頭痛患者；對本次手術(shù)具有禁忌者。

（3）脫落標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)而無法完成手術(shù)者；未能嚴格遵守本次研究服藥要求，研究資料或病例資料不全者。

1.4 方法

1.4.1 PFO 封堵術(shù)

患者仰臥于手術(shù)治療臺上，采用濃度為0.5%的碘伏溶液對股靜脈（右側(cè)）穿刺處實施常規(guī)消毒、清洗，鋪放無菌毛巾，運用濃度為2%的利多卡因?qū)Υ┐烫帉嵤┚植柯樽?。在穿刺區(qū)域（右側(cè)股靜脈）確定對應(yīng)的穿刺點后，實施穿刺操作，將肝素（劑量：3 000 IU）運用于術(shù)中抗凝，穿刺結(jié)束后根據(jù)實際情況置入導(dǎo)絲/血管鞘等物品，根據(jù)右心導(dǎo)管走向于右心房置入導(dǎo)絲，在DSA 的引導(dǎo)下將導(dǎo)絲調(diào)整至順利送入靜脈組織（左上肺）中。運用導(dǎo)絲（加硬，260 mm），撤出右心導(dǎo)管，沿著傳輸鞘（規(guī)格為9 F）將循加硬導(dǎo)絲置于肺部靜脈處，及時撤離擴張鞘，運用封堵器密切銜接至傳遞鋼纜，同時輸送到短鞘之中，排氣，鏈接傳送鞘、短鞘，然后根據(jù)長鞘走向進行輸送，當(dāng)封堵器放置于左心房后，在左房面、右方面加快封堵器釋放速度，運用鋼纜傳輸作用開展運輸活動，可為明確封堵器有無存在移位等不良現(xiàn)象提供有利條件。同時心電圖檢查顯示，不存在房室傳導(dǎo)阻滯狀況，且TTE 檢查結(jié)果表示封堵效果顯著，釋放封堵器同時撤離傳輸鞘管。手術(shù)結(jié)束后將導(dǎo)絲、導(dǎo)管拔除，止血完成后將其安全返送至病室中。

1.4.2 手術(shù)后處理以及院外隨訪

手術(shù)后動態(tài)化觀察穿刺部位的滲血情況、滲液情況，叮囑其盡可能將右下肢伸直，保持8 h。術(shù)后服用硫酸氫氯吡格雷片（賽洛菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20040006，規(guī)格：75 mg×7 片）和阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字H13023716，規(guī)格：100 mg×30 片）各3 個月和6 個月，硫酸氫氯吡格雷片、腸溶片服用劑量依次為75、100 mg/d。同時在手術(shù)后1、3、6、12 個月分別頭痛影響檢測量表-6（headache impact test-6，HIT-6）、偏頭痛殘疾判斷量表（migraine disability assessment scale，MIDAS）分數(shù)對兩組展開評估，做好術(shù)后一系列并發(fā)癥的發(fā)生情況記錄工作。手術(shù)后1、6 個月對TTE 進行復(fù)查，并在6 個月聯(lián)合實施c-TTE，針對手術(shù)后預(yù)留分流狀況展開規(guī)范化評估，頭顱CT 再次檢查可確定是否存在新產(chǎn)生的梗死病灶。

1.5 觀察指標(biāo)

術(shù)前及術(shù)后1、3、6、12 個月分別通過HIT-6、MIDAS 對頭痛影響的嚴重程度及殘疾程度進行評估，其中HIT-6 包括疼痛、社會角色、認知、心理、活力等功能，總分36 ～78 分，分值越高，表明頭痛影響程度越大；MIDAS 以0 ～100 分記錄疼痛情況，分值越高，表明疼痛癥狀越明顯[7-8]。另外還需對其手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生狀況做好對應(yīng)的記錄。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，進行t檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 介入治療結(jié)果以及術(shù)后并發(fā)癥

對于偏頭痛伴隨存在PFO 患者臨床診療中，符合封堵術(shù)治療患者74 例，均實施PFO 封堵術(shù)治療，其中未封堵成功2 例，主要是由于未封閉風(fēng)險較為狹窄，造成封堵器通過困難度明顯增加；封閉效果顯著72 例，均運用同一輸送鞘、PFP 封堵器（北京華醫(yī)圣杰公司），其中25 ～25 mm 型號封堵器、18 ～25 mm 型號封堵器運用例數(shù)分別為32 例、40 例。手術(shù)結(jié)束后發(fā)生心悸1 例，對癥干預(yù)后不適癥狀明顯改善。其余患者經(jīng)治療后均沒有發(fā)生手術(shù)感染等相關(guān)并發(fā)癥。

2.2 院外隨訪狀況分析

患者手術(shù)治療出院后通過電話、門診復(fù)診等方式對其進行院外隨訪，同時叮囑其嚴格遵醫(yī)囑定量、定時運用藥物。手術(shù)后1 個月再次實施TTE 檢查，結(jié)果顯示封堵器放置位置良好，未發(fā)生脫落、移位等不良情況；手術(shù)后6 個月再次實施TTE 檢查、c-TTE 檢查來評估手術(shù)后剩余分流情況，1 例患者出現(xiàn)中等分流情況，6 例出現(xiàn)少量分流情況，但是通過頭顱CT 檢查，結(jié)果均顯示不存在新的梗死病灶。術(shù)后30 d 有3 例患者存在失訪情況。

2.2.1 手術(shù)前后不同時間段 HIT-6 評分變化情況

患者術(shù)后1、3、6、12 個月與手術(shù)前相比，均呈顯著的下降趨勢（P＜0.05），見表1。

表1 手術(shù)前后不同時間段HIT-6 評分變化情況比較（分， ±s，n ＝72）

表1 手術(shù)前后不同時間段HIT-6 評分變化情況比較（分， ±s，n ＝72）

注：術(shù)前分別與術(shù)后1、3、6、12 個月對比，q ＝15.116，27.691，43.860，62.838，P ＜ 0.001；術(shù)后1 個月分別與術(shù)后3、6、12 個月對比，q ＝12.576，28.744，47.267，P ＜ 0.001；術(shù)后3 個月分別與術(shù)后6、12 個月對比，q ＝16.169，34.691，P ＜ 0.001；術(shù)后6 個月與術(shù)后12 個月對比，q ＝18.523，P ＜ 0.001。

時間HIT-6 評分手術(shù)前57.31±2.51手術(shù)后1 個月52.43±2.12手術(shù)后3 個月48.37±2.47手術(shù)后6 個月43.15±3.52手術(shù)后12 個月37.17±2.87 F 值591.857 t 值＜0.001

2.2.2 手術(shù)前后不同時間段 MIDAS 評分變化情況

患者術(shù)后1、3、6、12 個月與術(shù)前MIDAS 評分組內(nèi)比較，均呈顯著下降趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 手術(shù)前后不同時間內(nèi)MIDA 評分的變化情況比較（分， ±s，n ＝72）

注：術(shù)前分別與術(shù)后1、3、6、12 個月對比，q ＝13.702，30.764，43.259，54.612，P ＜ 0.001；術(shù)后1 個月分別與術(shù)后3、6、12個月對比，q ＝17.062，29.557，40.910，P ＜ 0.001；術(shù)后3 個月分別與術(shù)后6 個月和12 個月對比，q ＝12.495，23.848，P ＜ 0.001；術(shù)后 6 個月與術(shù)后 12 個月對比，q ＝11.353，P ＜ 0.001。

時間MIDA 評分手術(shù)前19.31±2.97手術(shù)后1 個月15.11±2.89手術(shù)后3 個月9.88±2.62手術(shù)后6 個月6.05±2.47手術(shù)后12 個月2.57±1.92 F 值484.008 t 值＜0.001

3 討論

本研究提示手術(shù)后HIT-6、MIDAS 分數(shù)均明顯低于手術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），由此可見經(jīng)皮PFO封堵術(shù)能夠減輕、甚至完全治愈偏頭痛患者不適癥狀（如頭痛）。但是有部分學(xué)者提出一定意見，表示偏頭痛患者疾病癥狀的減輕可能和其手術(shù)后運用阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片等藥物存在緊密聯(lián)系，但是有研究表示，服用氯吡格雷、阿司匹林（用藥劑量分別為75、100 mg）在預(yù)防、治療偏頭痛中所發(fā)揮的效果不太顯著，如果后者服用劑量為1 000 mg 后能對偏頭痛防治可發(fā)揮一定程度的干預(yù)作用[9]。但是本研究運用藥物治療[氯吡格雷、阿司匹林腸溶片；用藥劑量分別為75、100 mg；用藥時間分別為90、180 d]不能完全減輕頭痛等疾病癥狀，改善效果和上述藥物的藥理作用、藥效機制存在密切聯(lián)系，但是在徹底暫停服用藥物后（隨訪時間均為180 d），頭痛等疾病癥狀均顯著減弱，一些患者癥狀甚至完全消失。說明，頭痛等癥狀的干預(yù)效果和藥物不具備緊密練習(xí)，是PFO 封堵能提高臨床療效。為此本研究院外隨訪結(jié)果（時間為1 年）可知，能及時排除藥物影響因素對研究所帶來的消極影響。在本研究過程中，手術(shù)后發(fā)生心悸癥狀患者有1 例，經(jīng)對癥干預(yù)后明顯好轉(zhuǎn)，剩余患者術(shù)后均未發(fā)生任何并發(fā)癥或者不良事件，可見，經(jīng)皮PFO 封堵手術(shù)具備較高的安全性、有效性。

右向左分流（right to left split，RLS）所導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)病機制可能為：微栓子學(xué)說、靜脈因子學(xué)說（如5-羥色胺、內(nèi)皮素等），還包含家族遺傳、其他可能出現(xiàn)的發(fā)病機制等諸多內(nèi)容。其中微栓子學(xué)說認為，在未受到RLS 影響下，微栓子可以通過身體內(nèi)部肺循環(huán)過濾運動，不會直接到達機體腦部動脈組織；但是在出現(xiàn)RLS 狀況下，微栓子會防止此種過濾作用的發(fā)生，經(jīng)心臟組織由右朝左分流，直接進入動脈血液循環(huán)中，使得大腦皮質(zhì)擴散性抑制（cerebral cortical diffusive inhibition，CSD ）得以啟動，最終發(fā)生偏頭痛[10]。RLS 也可能引發(fā)不同情況的血氧飽和度指標(biāo)水平下降，也可能直接造成CSD 出現(xiàn)，發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)低灌注等不良情況，提高矛盾微栓子栓塞的發(fā)生風(fēng)險系數(shù)[11]。兩者之間相互影響、相互作用。靜脈因子學(xué)說認為，肺部循環(huán)中含有單胺氧化酶等一系列物質(zhì)，上述物質(zhì)均可發(fā)揮滅活作用、過濾作用，甚至還能消除可能會引發(fā)疾病產(chǎn)生的一系列神經(jīng)體液因子（如內(nèi)皮素）。但是如果出現(xiàn)心臟由右朝左分流時，上述神經(jīng)體液因素均會忽視肺組織的過濾作用，直接進入至人體動脈血液循環(huán)中，會誘發(fā)顱腦內(nèi)、外血管舒張功能障礙、收縮功能障礙而造成偏頭痛發(fā)作，長時間多次頭痛患者也會因偏頭疼導(dǎo)致其疼痛閾值明顯下降，造成偏頭痛發(fā)作風(fēng)險增加，兩者之間相互影響、相互作用[12]。針對遺傳學(xué)說可知，若同一家族中某一成員存在偏頭痛合并PFO 情況，則該成員同一級親屬中可能發(fā)生大量RLS 分流PFO 大約有70%可能會發(fā)生偏頭痛，說明偏頭痛、PFO 兩者存在一定程度的關(guān)聯(lián)性，其共存情況可能屬于顯性遺傳之一，兩者之間可能有相似的遺傳物質(zhì)，且這類遺傳物質(zhì)可能與CGRP、內(nèi)皮素、5-羥色胺等相關(guān)基因有關(guān)[13]。除了上述病理之外，部分學(xué)說和偏頭痛發(fā)生存在密切聯(lián)系，例如有研究報道顯示，RLS 和腦部血流自動調(diào)節(jié)損傷存在一定程度關(guān)聯(lián)性[14]。部分學(xué)者認為，心房壓力的分布不均可引起心房鈉尿肽的增加，誘發(fā)偏頭痛的發(fā)生[15]。文章中體現(xiàn)了原發(fā)性頭痛的ICHD-3 分類與ICD分類、PFO 超聲診斷中國專家共識的臨床參考。

綜上所述，在偏頭痛患者臨床治療中采取經(jīng)皮PFO 封堵手術(shù)方式，能減輕患者頭痛癥狀，是一種安全性、有效性較高的治療方式，可減輕疾病癥狀對患者日常生活、工作所帶來的不利影響，還能調(diào)整、優(yōu)化其生活質(zhì)量，減少其心理壓力，有效預(yù)防偏頭痛發(fā)生或抑制病情進展。