林云港 金文勝 曾慶霞 李慧麗

D-二聚體為一種可溶性的纖維蛋白降解產(chǎn)物，D-二聚體僅由凝血酶介導的交聯(lián)纖維蛋白產(chǎn)生后通過纖溶酶降解形成，故其公認為體內(nèi)凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)激活的生物標志物。D-二聚體濃度＜0.5 μg/mL 在排除未孕人群靜脈血栓栓塞癥的方面預(yù)測準確度高達92%[1]。血漿D-二聚體水平在普通健康人群中的范圍通常是0.1 ～0.2 μg/mL。妊娠是女性特殊的生理過程，正常孕婦血漿D-二聚體水平會逐漸升高，甚至＞0.5 μg/mL 的健康未孕女性人群臨界值，目前國內(nèi)尚無指導于妊娠時期關(guān)于血漿D-二聚體的參考范圍的指南，這為臨床工作的開展帶來困擾，所以對于區(qū)分生理性高凝與病理性高凝存在臨床醫(yī)生主觀判斷上的差異，以至有假陽性風險，靜脈血栓栓塞及其他產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥如復發(fā)性流產(chǎn)、產(chǎn)后出血等也可能導致D-二聚體濃度水平病理性升高。因此，研究孕婦妊娠期D-二聚體水平在臨床上具有重要的臨床參考意義，可為臨床指導治療提供更準確的診斷與干預(yù)，期待達到對于孕婦D-二聚體生理性升高做到少干預(yù)甚至不干預(yù)，對孕婦病理性升高開展早干預(yù)，從而避免或減少不良妊娠。本研究通過收集各個妊娠時期健康單胎孕婦的血漿D-二聚體水平，對前海人壽廣州總醫(yī)院孕婦血漿D-二聚體濃度水平數(shù)據(jù)進行回顧性分析，研究孕婦妊娠期D-二聚體水平濃度應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年9 月—2023 年8 月在前海人壽廣州總醫(yī)院進行產(chǎn)前檢查的514 例健康孕婦為研究對象，收集血漿D-二聚體水平檢測結(jié)果。依據(jù)《婦產(chǎn)科學》9 版[2]的孕婦孕期分類標準，對符合收集標準的孕婦D-二聚體水平數(shù)據(jù)分為孕早期組、孕中期組和孕晚期組。詳細分組為孕早期；0 ～13+6周（n＝13）；依據(jù)BAMISAYE 等[3]與寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院[4]研究建議，再次將孕中期分為14 ～20+6周（n＝31）、21 ～27+6周（n＝27），孕晚期分為28 ～36+6周（n＝78）、37 ～40+6周（n＝365）。根據(jù)臨床診斷再將孕婦分為：臨產(chǎn)組、胎膜早破組、先兆臨產(chǎn)組、先兆早產(chǎn)組；孕婦依據(jù)年齡大小分為非高齡組（≤35 歲）及高齡組（＞35 歲）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

納入標準：（1）17 ～51 歲的妊娠孕婦。（2）臨床資料完整。（3）單胎妊娠。排除標準：（1）胎兒發(fā)育異常史。（2）胎兒染色體異常、發(fā)育畸形終止妊娠者。（3）多胎妊娠。

1.2 方法

1.2.1 儀器與試劑

儀器：法國Stago 公司生產(chǎn)的STA Compact Max 型號的全自動凝血分析儀。試劑：由Stago 公司提供試劑及配套校準品和質(zhì)控品。

1.2.2 血漿D-二聚體檢測

采集空腹靜脈血，加入含0.3 mL 枸櫞酸鈉（109 mmol/L）的真空抗凝管中，1 600 g/min 離心10 min 制備標本，標本檢測時間均控制在2 h 內(nèi)。每天進行1 次室內(nèi)質(zhì)量控制，2個水平的質(zhì)控品，結(jié)果應(yīng)落在靶值范圍內(nèi)，確保了檢測值的精密度；科室定期參加衛(wèi)健委室間質(zhì)評，確保檢測結(jié)果的準確度。

1.2 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用軟件SPSS23.0 進行統(tǒng)計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov 方法判斷數(shù)據(jù)是否為正態(tài)分布，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用（±s）表示；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用[M（P25，P75）]表示；計數(shù)資料采用n（%）表示。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Mann-WhitneyU檢驗進行兩兩比較，多組間比較采用kruskal-wallis 秩和檢驗；相關(guān)性分析用 Pearson 相關(guān)性分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。繪圖采用GraphPad Prism 9軟件。

2 結(jié)果

2.1 各分組的D-二聚體濃度水平比較

孕中期的檢測結(jié)果呈正態(tài)分布，孕早期和孕晚期的檢測結(jié)果均呈非正態(tài)分布；孕晚期28 ～36+6周組D-二聚體濃度水平中位數(shù)為1.07 μg/mL，孕晚期37 ～40+6周組D-二聚體濃度水平中位數(shù)為1.68 μg/mL；孕中期21 ～27+6周組超過正常D-二聚體參考值（0 ～0.5 μg/mL）上限19例，占70.37%；孕晚期28 ～36+6周組超過正常D-二聚體參考值上限57 例，占73.07%；孕晚期37 ～40+6周組超過正常D-二聚體參考值上限283 例，占77.53%；孕中期14 ～20+6 周、孕中期21 ～27+6周、孕晚期28 ～36+6周、孕晚期37 ～40+6周組D-二聚體濃度水平中位數(shù)比孕晚期0 ～13+6周組較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。≤35歲組D-二聚體濃度水平中位數(shù)比＞35 歲組較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 各分組的D-二聚體濃度水平比較

2.2 年齡與孕婦D-二聚體濃度水平的關(guān)系

孕婦的年齡分布圖見圖1，孕婦年齡主要集中在23 ～35 歲?？傃芯繉ο?14 例檢測結(jié)果與年齡無相關(guān)性（P＞0.05），各個分組內(nèi)的檢測結(jié)果與年齡也無相關(guān)性（P＞0.05），各組相關(guān)性研究見表2。

圖1 孕婦年齡分布圖

表2 各組內(nèi)檢測結(jié)果與年齡相關(guān)性研究

2.3 孕婦D-二聚體濃度水平與孕周的相關(guān)性

孕婦血漿D-二聚體水平隨孕周增加而逐漸升高（r＝0.314，P＜0.01，n＝514），呈正相關(guān)關(guān)系，見圖2。

圖2 D-二聚體濃度水平與孕周的相關(guān)性

3 討論

D-二聚體產(chǎn)生開始于可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體的過程，并需要活化凝血因子X Ⅲ、凝血酶和纖溶酶共同作用[5]。纖維蛋白聚合物被纖溶酶降解為各種較小的片段，稱之為纖維蛋白降解產(chǎn)物，D-二聚體是其中的降解產(chǎn)物。健康人群正常生理狀態(tài)下通常只有2%～3%的血漿纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，繼而降解產(chǎn)生D-二聚體；所以通常正常健康人群血漿D-二聚體含量很低，如D-二聚體水平升高意味著可能人體發(fā)生凝血和繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進[6]。本回顧性研究中孕中期14 ～20+6周組有16 例（51.61%）超過0.5 μg/mL，孕中期21 ～27+6周組有19 例（70.37%）超過0.5 μg/mL，孕晚期28 ～36+6周組有57 例（73.07%）超過0.5 μg/mL，孕晚期37 ～40+6周組有283 例（77.53%）超過0.5 μg/mL；說明隨著孕周的增加，D-二聚體濃度超過參考值的異常比例增加。羅璇等[7]于重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院的研究中顯示，孕早期研究對象有42.20%超過正常值，孕中期研究對象有92.89%超過正常值，孕晚期研究對象更有98.85%超過正常值；該研究基本與本次的研究結(jié)果吻合。同時美國卡羅來納醫(yī)學中心的一份的研究報告中[8]，反映孕婦D-二聚體水平大于正常值的比例分別為孕早期50%大于正常值、孕中期為77%大于正常值、孕晚期為100%大于正常值，結(jié)果與本回顧性研究接近。ORITA 等[9]的研究結(jié)果顯示大部分孕婦血漿D-二聚體水平在產(chǎn)后30 ～45 d 恢復至未孕狀態(tài)水平，因此，不同孕期孕婦血漿D-二聚體水平濃度需要區(qū)別評估，以便準確、及時了解孕婦妊娠期的凝血異常情況，準確把握D-二聚體檢測在妊娠期中的應(yīng)用。同時，本研究中孕晚期28 ～36+6周組D-二聚體濃度水平中位數(shù)為1.07 μg/mL，大致為正常值上限的2 倍；孕晚期37 ～40+6周組D-二聚體濃度水平中位數(shù)為1.68 μg/mL，大致為正常值上限的3 倍。此結(jié)果與李紅梅等[10]關(guān)于孕婦中孕組、晚孕組D-二聚體濃度分別為1.46（1.03，2.05）mg/L、1.70（1.20，2.43）mg/L 的結(jié)果相當。本研究≤35 歲組（n＝447）與＞35 歲組（n＝67）的D-二聚體濃度中位數(shù)分別為1.53（0.44，2.62）μg/mL、1.40（0.57，1.57）μg/mL，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明孕晚期高齡孕婦血漿D-二聚體水平低于適齡孕婦。但陸杲川等[11]在上海市第八人民醫(yī)院的國內(nèi)研究結(jié)果顯示孕晚期高齡孕婦血漿D-二聚體水平高于適齡孕婦；而張小妹[12]于蘭州大學第二醫(yī)院的研究顯示妊娠期及產(chǎn)褥期年齡≥35 歲的孕婦與＜35 歲的孕婦D-二聚體血漿濃度差異無統(tǒng)計學意義；其差異的原因可能是地域、樣本量等多因素導致。同時，本研究的臨產(chǎn)組、胎膜早破組、先兆臨產(chǎn)組及先兆早產(chǎn)組的D-二聚體濃度中位數(shù)分別為2.03（0.66，3.40）μg/mL、1.81（0.22，3.41）μg/mL、1.63（0.49，2.76）μg/mL、1.27（0.47，2.07）μg/mL，說明臨近分娩的孕婦的檢測數(shù)值均較高。這是因為保持胎盤完整性與預(yù)防產(chǎn)后出血，孕婦妊娠期間體內(nèi)發(fā)生一系列適應(yīng)性的生理變化；發(fā)生凝血系統(tǒng)高度激活和纖溶系統(tǒng)繼發(fā)性激活，兩者保持動態(tài)平衡以維持孕婦生理性高凝狀態(tài)，為母嬰的安全提供生理保障[13-14]。但機體在形成上述生理保障的同時，也使孕婦患胎盤血管并發(fā)癥與血栓性疾病風險概率升高。

女性的生育年齡在23 ～30 周歲之間為最佳時期，本研究孕婦年齡主要集中在23 ～35 歲，這一現(xiàn)象可能跟當前晚婚晚育的趨勢相關(guān)，亦與我國二孩及三孩政策的相繼放開，高齡孕產(chǎn)婦比例增加有關(guān)。另外，本研究對象514例檢測結(jié)果與年齡無相關(guān)性（P＞0.05），其他各分組的D-二聚體血漿濃度與年齡的相關(guān)性研究顯示均無相關(guān)性（P＞0.05）。與余毅等[15]于廣州市婦女兒童醫(yī)療中心的研究孕晚期組各年齡段D-二聚體水平差異均無統(tǒng)計學意義結(jié)論接近。

同時，本研究顯示孕婦血漿D-二聚體水平隨孕周增加而逐漸增高（r＝0.314，P＜0.01，n＝514），并與劉學等[16]在重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院的研究結(jié)果健康單胎孕婦的血漿D-二聚體水平隨孕周增加而逐漸升高結(jié)論一致。

綜上所述，本研究不同孕期、不同年齡及各臨產(chǎn)分組的孕婦血漿D-二聚體的水平差異情況，分析孕婦的主要年齡分布情況，并探討了各組內(nèi)檢測結(jié)果與年齡相關(guān)性、不同孕周和血漿D-二聚體的相關(guān)性。這為D-二聚體在孕婦人群中的臨床應(yīng)用提供了參考依據(jù)，從而更有效地指導臨床合理及準確掌握了孕婦凝血狀態(tài)。同時，在文章中體現(xiàn)了第9 版《婦產(chǎn)科學》的臨床參考或執(zhí)行標準。