陳曉靜,黃 輝,李 雷**

(1.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科,國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學研究中心,北京 100730;2.深圳市華大教育中心,深圳 518083)

腫瘤本質(zhì)上是由于遺傳物質(zhì)發(fā)生改變而導致的一種疾病。絕大多數(shù)腫瘤為散發(fā)性病例,其發(fā)生發(fā)展伴隨著體細胞變異的不斷累積。僅有約5%～10%的腫瘤與特定基因的胚系致病或疑似致病變異有關(guān),這些致病基因可能遵循孟德爾遺傳規(guī)律、通過生殖細胞遺傳給下一代。由胚系基因致病變異導致的腫瘤發(fā)病及癥候群,被稱為遺傳性腫瘤綜合征。隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展,越來越多致病基因陸續(xù)被發(fā)現(xiàn),使得更多遺傳性腫瘤綜合征得到更快、更精準的病因診斷成為可能。腫瘤高風險的個體可借助臨床篩查及相應的管理策略,實現(xiàn)惡性腫瘤的早期篩查、診斷和干預,從而降低遺傳性腫瘤發(fā)病風險。在遺傳咨詢師、腫瘤學家、臨床醫(yī)生、臨床遺傳學家等多學科合作的模式下,實現(xiàn)遺傳性腫瘤患者的精準診療及復發(fā)監(jiān)測、再發(fā)腫瘤的風險管理,提高患者生存率;實現(xiàn)遺傳性腫瘤致病變異攜帶者的早診早治,降低特定腫瘤的發(fā)病風險;幫助有生育需求的遺傳性腫瘤家系阻斷致病變異的遺傳,進而降低遺傳性腫瘤的發(fā)病率,這樣就可以實現(xiàn)遺傳性腫瘤的“閉環(huán)管理”。

合理的生殖干預措施,可阻斷家系有害基因變異的繼續(xù)傳遞,達到遺傳性腫瘤一級預防的目的,并極有可能降低家系成員的精神壓力及經(jīng)濟負擔,促進遺傳性腫瘤的防控體系的完善。因此,生育相關(guān)咨詢是遺傳性腫瘤家系中尤其是有生育需求個體最為關(guān)注的問題,也是腫瘤遺傳咨詢中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

遺傳性腫瘤綜合征具有較強的遺傳異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性。一般來說,生殖干預的選擇需綜合考慮疾病的外顯率、嚴重程度、發(fā)病年齡、預后等。胚系變異的個體,即致病基因攜帶者,可能會面臨生育力下降的挑戰(zhàn)。此外,對于確診腫瘤的患者,抗腫瘤治療也會對生育力造成不同程度的影響。因此,多學科團隊系統(tǒng)、全面和及早的介入,將使遺傳性腫瘤家系的獲益最大化。本文根據(jù)國內(nèi)外研究和重要共識指南,對遺傳性或家族性腫瘤患者及突變攜帶者的生育問題進行總結(jié)說明。由于腫瘤遺傳咨詢生育指導的多學科合作并不成熟,本文也對相關(guān)因素、流程和架構(gòu)進行闡釋和推薦。

1 生殖遺傳咨詢中需要考慮的因素和多學科團隊

目前國內(nèi)遺傳咨詢生育指導還缺少相應共識和指南,其咨詢路線、方法學研究數(shù)據(jù)均不充分,對心理支持的關(guān)注相對匱乏[1],也未重視教育咨詢后的行為改變、決策制訂等需要持續(xù)跟進的問題[2-4]。在多種遺傳性致病基因中,BRCA1/2致病突變攜帶者的生育愿望已有較多調(diào)研和數(shù)據(jù),因此有相對可靠的參考和追溯的依據(jù)。根據(jù)現(xiàn)有研究,我們總結(jié)了咨詢相關(guān)生育愿望時需考慮的因素:(1)國家法規(guī)與地方政策;(2)總體倫理原則和具體要求;(3)家庭、社區(qū)支持力量和輿論環(huán)境;(4)保險費用,衛(wèi)生經(jīng)濟學;(5)突變基因的類型、等位基因分布、外顯率;(6)攜帶者的癌癥發(fā)病及治療情況;(7)攜帶者對于揭示“致病基因”的擔心和隱私保護;(8)攜帶者的健康狀態(tài)、年齡、既往生育情況和對未來生育的期待;(9)攜帶者的生育力評估結(jié)果;(10)伴侶(非攜帶者)的健康狀態(tài)、年齡、既往生育情況和對未來生育的期待;(11)伴侶間的親密程度;(12)伴侶間對于“傳遞致病基因”相關(guān)的心理狀態(tài);(13)伴侶間對于致病基因相關(guān)癌癥風險及降低癌癥風險手術(shù)的理解;(14)伴侶間對于致病基因相關(guān)生育力影響的理解;(15)輔助生育的實施條件和伴侶間的接受程度;(16)可提供的遺傳診斷方案(PGD、產(chǎn)前診斷)以及對胚胎、胎兒的影響;(17)其他生育力保護的方案、途徑及結(jié)局:冷凍卵子,冷凍胚胎,代孕等[5]。這些因素涉及國家政策、醫(yī)療執(zhí)業(yè)、家庭環(huán)境和伴侶關(guān)系等多個層面,存在錯綜復雜的關(guān)系和相互作用(圖1)?？偟膩碚f,由于生育、遺傳和診療高度的專業(yè)化、隱私化和制度化,需依據(jù)國家和地方法規(guī)政策及倫理規(guī)范基于現(xiàn)有技術(shù)水平和認知能力,充分保護攜帶者或患者及其伴侶、后代的身心健康。為了避免生殖咨詢問題復雜內(nèi)容和流程可能產(chǎn)生的分歧和沖突,基于現(xiàn)有證據(jù)的個體化診療是目前推薦的、最可靠的實踐模式[6]。以復雜程度判斷,腫瘤遺傳的生育指導問題并不比其他臨床疾病的診療簡單。

圖1 遺傳性腫瘤相關(guān)生育愿望咨詢需考慮的因素

鑒于遺傳性腫瘤生育問題涉及內(nèi)容和考慮因素的復雜性,多學科團隊模式理應成為遺傳咨詢相關(guān)生育指導的基礎(chǔ)。本文作者推薦的多學科團隊分工,見表1。在多學科團隊中,腫瘤醫(yī)師工作在腫瘤診療的臨床一線、直接接觸先證者、患者及親屬、了解熟知腫瘤遺傳的基本理論和實踐、腫瘤預防方案和措施等,應承擔多學科團隊的樞紐角色。除了?？漆t(yī)師外,法務工作者、家庭、社區(qū)和相應的專業(yè)機構(gòu)可從較宏觀的角度、從更加社會化的層面提供醫(yī)院和臨床之外巨大的影響力,這一點恰是國內(nèi)遺傳咨詢中生育指導方面相對忽視的內(nèi)容。

表1 腫瘤遺傳咨詢生育指導的多學科構(gòu)成和分工

2 遺傳咨詢中的倫理原則

生殖指導的倫理原則應符合和遵循遺傳咨詢的總體醫(yī)學倫理原則,包括自主原則、有利無害原則、公正原則和公益原則。但是這些原則只是構(gòu)建了一個討論問題大體框架,并未提供一個可落實于實處的解決方案。有時候,倫理學分歧還會涉及更加深層的文化、宗教和意識形態(tài)背景。腫瘤遺傳咨詢中可能會遇到一系列倫理問題,甚至某些倫理問題不太可能有正確答案。了解發(fā)生倫理困境的常見原因、如何解決倫理困境是遺傳咨詢尤其是相關(guān)生育指導的重要學習環(huán)節(jié)。此外,生殖指導咨詢中所涉及的伴侶關(guān)系、下一代健康問題以及相關(guān)輔助生殖(如胚胎植入前遺傳學檢測)等本身也存在著巨大的倫理挑戰(zhàn),甚至彼此還有沖突矛盾。國內(nèi)學者對這些問題亦有關(guān)注和觀點,但總體上暫未達成相應共識,也并無相關(guān)指南發(fā)布。舉例來說,有學者指出,生殖遺傳咨詢提供的準確、完備、無偏倚信息是患者選擇治療方案的基礎(chǔ),充分知情是患者做出選擇的關(guān)鍵,自主原則是診療可行性的前提,尊重個體自主權(quán)是倫理平等的關(guān)鍵因素[7-8]。但另一方面,還有學者提出保護后代和尊重不知情權(quán)原則[9-10]。這種“不知情權(quán)”,本身與自主權(quán)和知情同意原則存在邏輯和執(zhí)行上的矛盾,并不為主流倫理學研究接納和倡導[11-12]。

3 遺傳咨詢中生育力評估和管理

3.1 遺傳性腫瘤相關(guān)的生育力挑戰(zhàn) 已有很多研究證實,BRCA1/2突變與早絕經(jīng)和卵巢早衰有關(guān)[13-17]。發(fā)生BRCA基因突變的年輕女性,尤其是BRCA1突變的個體,與對照組相比,抗苗勒氏管激素(antimullerian hormone,AMH)水平更低,生育期更短[18]。在輔助生殖中,BRCA突變攜帶者收獲的卵子數(shù)更少[19]。但在乳腺癌患者中,BRCA突變不影響卵子成熟的過程[20]。攜帶其他胚系基因突變的癌癥患者和個體同樣易發(fā)生卵巢早衰或無精癥,輔助生殖結(jié)局更差[21]。胚系BRCA突變患者化療相關(guān)的卵巢儲備功能破壞也更為嚴重[22]。在具有BRCA突變的人群中,癌癥與非癌癥患者的卵巢儲備功能類似[23]。

Fanconi貧血基因譜系外的其他胚系基因突變與生育力關(guān)系亦有少量研究。如年輕的Lynch綜合征女性罹患結(jié)直腸癌后生育力下降,但對于發(fā)病年齡較大的女性和男性來說,生育力并沒有變化[24]。由BLM突變引起的Bloom綜合征亦導致女性生育力下降、男性不育[25]。由PRKAR1A突變引起的Carney綜合征可能導致男性生育力下降[26]。其他與生育力下降相關(guān)的癌癥綜合征包括:RECQL4突變導致的Rothmund-Thomson綜合征[27],WRN突變導致的Werner綜合征[28]。

目前遺傳性腫瘤相關(guān)妊娠期風險的研究不多,已知乳腺癌胚系BRCA突變患者妊娠是比較安全的[29]。

3.2 遺傳性腫瘤患者的生育力評估和管理 癌癥患者面臨的生育力受損風險主要來自腫瘤治療引起的性腺毒效應以及生育力破壞。腫瘤治療顯著增加的風險包括不育、妊娠丟失、妊娠期嚴重合并癥以及新生兒發(fā)育異常等嚴重問題。目前已有很多指南和共識指導上述問題的處理和干預,如使用卵巢抑制藥物保護卵巢儲備功能,冷凍配子或性腺組織,冷凍囊胚,輔助生育,配子贈送等。使用藥物治療的方式以保護卵巢儲備功能在乳腺癌中的證據(jù)最多,也最充分[30-32]。目前研究認為,生育和輔助生育技術(shù)的運用總體上并不增加癌癥患者疾病進展或復發(fā)風險[33-34],但對于與雌激素密切相關(guān)的乳腺癌和卵巢交界瘤患者來說,卵巢刺激方案及后續(xù)妊娠是否與癌癥復發(fā)風險相關(guān),仍待更確切的研究證據(jù)[31,35-37]。在癌癥治療前,可考慮生育力保護的一些措施,如冷凍配子和冷凍卵巢技術(shù),上述措施可能與癌癥治療產(chǎn)生沖突,并產(chǎn)生不良后果,因此需根據(jù)癌腫及整體方案進行個體化評估和管理。此外,遺傳性腫瘤患者面臨其他生育力方面的挑戰(zhàn),如因攜帶突變基因所導致的生育力破壞,以及把突變基因遺傳給下一代的風險。

3.3 攜帶遺傳性腫瘤變異基因的健康人群的生育力評估和管理 目前女性生育力評估和管理方案包括生育力保護、卵巢儲備功能、不育和流產(chǎn)的系統(tǒng)性評估等。卵巢儲備功能的評估方案包括血清促卵泡生成素(FSH)、AMH、抑制素B,超聲下竇卵泡計數(shù),克羅米芬刺激試驗。相關(guān)指南和共識,見表2[38-59]。乳腺癌患者治療期間暫時抑制卵巢功能可保護生育能力,但在其他癌種中(尤其是卵巢癌),暫不明確抑制卵巢功能的可行性。

表2 目前有關(guān)生育力評估的指南和共識[38-57]

目前男性生育力評估和管理方案主要包括生育力保護、精液評估和不育評估。相關(guān)指南和共識參見表2[38-57]。目前不主張激素治療以保護男性性腺功能。

3.4 生育風險和管理 遺傳性腫瘤患者及突變基因攜帶者也將面臨致病突變基因“傳遞”給下一代的風險。與腫瘤遺傳咨詢生育指導的相關(guān)指南及適用人群,見表3[58-68]。以《遺傳性婦科腫瘤高風險人群管理專家共識》為例,共識強調(diào):在臨床實踐中需考慮患者的個體需求、所屬地的醫(yī)療資源以及醫(yī)療機構(gòu)的性質(zhì)決定[62]。總體來說,現(xiàn)階段有關(guān)遺傳性腫瘤生育指導尚缺乏系統(tǒng)詳盡的總結(jié)和路線,這一短板需要更多研究和多學科團隊的努力來填補。胚胎植入前遺傳學檢測(preimplantation genetic testing,PGT),或胚胎植入前遺傳學診斷(preimplantation genetic diagnosis,PGD)、胚胎植入前遺傳學篩查(preimplantation genetic screening,PGS)和產(chǎn)前診斷(prenatal diagnosis,PND)是目前遺傳性腫瘤生育風險管理的主要措施,兩者技術(shù)路線差異較大,在不同性別、年齡和生育經(jīng)歷的亞組人群中也存在較大差異[5],且均面臨著較大的倫理挑戰(zhàn)(表4)[69-80]。因此,在選擇和實施時需要充分考慮圖1中的各種因素,充分討論提供有關(guān)管理方案的利弊,幫助遺傳性腫瘤患者、攜帶胚系基因突變?nèi)巳鹤龀鲎罘掀渥陨砝娴倪x擇。

表4 胚胎植入前遺傳學診斷和產(chǎn)前診斷用于遺傳性腫瘤相關(guān)生育風險管理[69-80]

總之,腫瘤遺傳咨詢的生育指導目前還沒有系統(tǒng)的共識或指南可遵循。本文嘗試提供了遺傳咨詢需考慮的因素和多學科合作框架。盡管生育力評估和管理已有多種方案和臨床路徑可遵循,但生育風險管理依然面對巨大挑戰(zhàn)。我們推薦腫瘤醫(yī)師在生育相關(guān)的遺傳咨詢中占據(jù)主導角色,強調(diào)遵循倫理原則,個體化處理現(xiàn)實問題,推動和促進人類生殖的福祉。