喬娜麗，李寧寧，黃冠華，袁寶健

1. 河南省第二人民醫(yī)院，河南 鄭州 451191；2. 河南醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校，河南 鄭州 451191

腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）是指以反復(fù)發(fā)作的腹痛和腹瀉為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征[1]。近年來(lái)該病發(fā)病率不斷增高，我國(guó)人群中發(fā)病率超過(guò)10%[2]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療該病主要運(yùn)用匹維溴銨片或益生菌片等藥物對(duì)癥處理，但國(guó)外多項(xiàng)指南對(duì)此治療方案尚存爭(zhēng)議，且其遠(yuǎn)期療效較差，復(fù)發(fā)率較高[3]。由于該病長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，給患者心理及經(jīng)濟(jì)造成較大的損害，因此探究效優(yōu)價(jià)廉的中醫(yī)藥療法具有重要意義。

IBS-D 在中醫(yī)學(xué)中屬泄瀉范疇，作為一種慢性功能性腸病，是目前中醫(yī)優(yōu)勢(shì)病種之一[4]。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛為該病最主要證型[5]。臨床研究證實(shí)以痛瀉要方及其合方等具有調(diào)和肝脾作用的經(jīng)典方劑治療該病效果顯著，然而由于臨床使用多種具有調(diào)和肝脾作用的方劑，尚缺乏不同干預(yù)措施之間的直接比較研究，其療效對(duì)比尚無(wú)法評(píng)價(jià)，臨床醫(yī)生難以進(jìn)行最佳決策，不利于最佳治療方案的選擇[6]。與傳統(tǒng)的Meta 分析相比，網(wǎng)狀Meta 分析（NMA）同時(shí)包含了直接證據(jù)和間接證據(jù)，可根據(jù)不同干預(yù)措施療效優(yōu)劣進(jìn)行排序，從而為臨床用藥提供參考和依據(jù)。鑒于此，本研究采用NMA 方法對(duì)不同調(diào)和肝脾中醫(yī)經(jīng)典方劑的治療效果進(jìn)行對(duì)比，以期為臨床優(yōu)化治療方案提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)言限定為中文和英文。②診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照羅馬Ⅱ～Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-9]診斷為IBS，IBS-D 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括至少25%的排便為Bristol 6～7 型, 且Bristol 1～2型的排便小于25%。③干預(yù)措施：對(duì)照組患者使用常規(guī)西藥治療，包括匹維溴銨片、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊或馬來(lái)酸曲美布汀片等，或常規(guī)西藥聯(lián)合安慰劑治療；試驗(yàn)組患者口服中醫(yī)經(jīng)典方劑治療，或在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)經(jīng)典方劑治療，所用方劑須有調(diào)和肝脾的功效。為保證循證證據(jù)的充足，每種干預(yù)措施涉及的研究數(shù)量必須≥5 項(xiàng)，病例數(shù)≥60 例，療程≥4 周。④結(jié)局指標(biāo)：有效率［判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]制定］；不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)使用自擬方、現(xiàn)代經(jīng)驗(yàn)方等非中醫(yī)經(jīng)典方劑；合并使用針灸、艾灸等中醫(yī)外治法；數(shù)據(jù)存在缺失或錯(cuò)誤；僅確診為IBS，未明確為IBSD；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

1.3 檢索篩選及數(shù)據(jù)提取由2 名研究者獨(dú)立檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)（WF）、維普網(wǎng)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)起至2022年12月關(guān)于中醫(yī)經(jīng)典方劑治療IBS-D 的RCT。中文檢索詞為腸易激綜合征、腹瀉型、中醫(yī)、中藥、中西醫(yī)、湯、丸、散、顆粒；英文檢索詞為Irritable Bowel Syndrome，Diarrhea Type，Traditional Chinese Medicine，Chinese Medicine， Chinese and Western Medicine，Decoction，Pill，Powder，Granule 等。文獻(xiàn)檢索后獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，如遇分歧則討論解決。數(shù)據(jù)提取主要信息有：作者、發(fā)表年份、病例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、療程和結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)2 名研究者按照Cochrane 手冊(cè)獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，從隨機(jī)序列、分配隱藏、患者和工作者盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚來(lái)源7 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，每項(xiàng)均評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”或“高風(fēng)險(xiǎn)”。

1.5 數(shù)據(jù)分析基于馬爾可夫鏈-蒙特卡羅方法的貝葉斯模型進(jìn)行NMA，使用R 語(yǔ)言軟件中的GeMTC包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類(lèi)變量和連續(xù)變量分別采用比值比（OR）和加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為統(tǒng)計(jì)量，均描述95%置信區(qū)間（CI）。當(dāng)OR值的95%CI不包括效應(yīng)線1 或WMD 的95%CI不包括效應(yīng)線0 視為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)95%CI包括1/0 時(shí)，表示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用4 條馬爾可夫鏈，設(shè)置預(yù)迭代10 000 次用于退火，繼續(xù)迭代50 000 次以達(dá)到模型收斂，當(dāng)潛在尺度減少因子（PSRF）趨向于1 時(shí)提示模型收斂滿意，否則繼續(xù)增加迭代次數(shù)。繪制軌跡圖和密度圖判斷各條鏈的收斂情況。繪制各干預(yù)措施之間比較的網(wǎng)狀證據(jù)圖，圓點(diǎn)的大小代表樣本量的多少，線的粗細(xì)代表納入研究數(shù)量的多少。當(dāng)網(wǎng)狀證據(jù)圖存在閉合環(huán)時(shí)，采用節(jié)點(diǎn)分割法檢測(cè)直接證據(jù)和間接證據(jù)的不一致性。計(jì)算各干預(yù)措施的累積排序概率曲線下面積（SUCRA），對(duì)不同干預(yù)措施的療效進(jìn)行排序并繪圖。最后繪制比較-校正漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)圖1、表1。按照預(yù)先制定的檢索策略，初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)8 680 篇，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入文獻(xiàn)52 篇。52 項(xiàng)RCT 均以常規(guī)西藥為對(duì)照組干預(yù)措施，共涉及8 種中醫(yī)干預(yù)措施，分別為單用痛瀉要方、痛瀉要方合常規(guī)西藥、痛瀉要方合四君子湯、痛瀉要方合四逆散、痛瀉要方合參苓白術(shù)散、痛瀉要方合柴胡疏肝散、柴胡疏肝散、四逆散。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2、表2。52 項(xiàng)研究中有21 項(xiàng)研究隨機(jī)分配方式正確（低風(fēng)險(xiǎn)），1 項(xiàng)研究隨機(jī)分配方式錯(cuò)誤（高風(fēng)險(xiǎn)），其余未描述（偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚）；有1 項(xiàng)研究進(jìn)行分配隱藏（低風(fēng)險(xiǎn)），其余未進(jìn)行分配隱藏（高風(fēng)險(xiǎn)）；所有研究均未對(duì)患者、研究人員和結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法（高風(fēng)險(xiǎn)）；所有研究均不存在數(shù)據(jù)缺失（低風(fēng)險(xiǎn)）；所有研究均無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果（低風(fēng)險(xiǎn)）；所有研究的研究計(jì)劃書(shū)均無(wú)法獲得（偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚）。

表2 研究偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3 網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果所有研究均報(bào)告了有效率，各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀證據(jù)圖見(jiàn)圖3。結(jié)果顯示與常規(guī)西藥相比，痛瀉要方（OR=2.8，95%CI[1.9，4.2]）、痛瀉要方合常規(guī)西藥（OR=5.5，95%CI[2.8，11.1]）、痛瀉要方合四君子湯（OR=4.7，95%CI[2.7，8.4]）、痛瀉要方合四逆散（OR=6.1，95%CI[3.2，11.9]）、痛瀉要方合參苓白術(shù)散（OR=6.1，95%CI[3.6，10.4]）、痛瀉要方合柴胡疏肝散（OR=8.5，95%CI[4.4，17.4]）、柴胡疏肝散（OR=7.4，95%CI[3.6，16.6]）、四逆散（OR=4.7，95%CI[2.4，9.4]）在提高有效率方面均效果更優(yōu)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各項(xiàng)干預(yù)措施貝葉斯NMA 結(jié)果見(jiàn)圖4，NMA 結(jié)果森林圖見(jiàn)圖5。各干預(yù)措施成為最佳干預(yù)措施的SUCRA 排序如下：痛瀉要方合柴胡疏肝散（84.5%）＞柴胡疏肝散（75.8%）＞痛瀉要方合參苓白術(shù)散（64.1%）＞痛瀉要方合四逆散（63.7%）＞痛瀉要方合常規(guī)西藥（56.1%）＞四逆散（45.4%）＞痛瀉要方合四君子湯（45.0%）＞痛瀉要方（15.5%）＞常規(guī)西藥（0），詳見(jiàn)圖6。

圖3 網(wǎng)狀證據(jù)總結(jié)圖

圖4 網(wǎng)狀Meta 分析倒三角結(jié)果（OR，95%CI）

圖5 NMA 結(jié)果森林圖

圖6 NMA 結(jié)果SUCRA 排序圖

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率共14 項(xiàng)RCT，6 種中醫(yī)經(jīng)典方劑干預(yù)措施報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，分別為痛瀉要方、痛瀉要方合四君子湯、痛瀉要方合參苓白術(shù)散、痛瀉要方合柴胡疏肝散、柴胡疏肝散、四逆散。其中試驗(yàn)組共涉及患者740 例，發(fā)生不良反應(yīng)11 例；對(duì)照組共涉及患者740 例，發(fā)生不良反應(yīng)29 例，2 組間對(duì)比結(jié)果顯示OR=0.35，95%CI[0.17，0.69]，P＜0.001，表明試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。由于各研究對(duì)不良反應(yīng)的判定標(biāo)準(zhǔn)不一致，故本研究不對(duì)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行NMA。

2.5 一致性檢驗(yàn)圖圖3 顯示各干預(yù)措施之間不存在閉合環(huán)，故不需要進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。

2.6 模型收斂性評(píng)價(jià)見(jiàn)圖7。本研究構(gòu)建的NMA模型經(jīng)預(yù)迭代和迭代后，PSRF 達(dá)到1，表明模型收斂程度較好。圖7 軌跡圖中各條馬爾可夫鏈從開(kāi)始不久便快速融合，密度圖也大致呈正態(tài)分布，表明收斂程度滿意。結(jié)果均提示模型收斂滿意，迭代總次數(shù)足夠。

圖7 貝葉斯模型的軌跡圖（上）和密度圖（下）

2.7 發(fā)表偏倚分析見(jiàn)圖8。通過(guò)比較-校正漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，漏斗圖中每個(gè)點(diǎn)均代表1 項(xiàng)研究，圖中各點(diǎn)大致呈對(duì)稱分布，校正線均在漏斗圖內(nèi)與零線相交，表明存在發(fā)表偏倚的可能性均較小。

圖8 比較-校正漏斗圖

3 討論

IBS-D 為臨床常見(jiàn)的慢性功能性消化系統(tǒng)疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)該病發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，多認(rèn)為與腦-腸功能紊亂、精神因素、腸道敏感性增高、腸道炎癥等密切相關(guān)，目前尚無(wú)根治方案，該病往往反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，為近年來(lái)消化內(nèi)科亟待解決的重要疾病[63]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為IBS-D 的病因病機(jī)主要由于情志不暢、精神抑郁，致肝氣郁滯，失于疏泄，病久橫逆犯脾，以致脾失健運(yùn)，升降失調(diào)，大腸傳導(dǎo)失司，最終導(dǎo)致泄瀉的發(fā)生[64]。在中醫(yī)治療方面，歷代醫(yī)家普遍將肝郁脾虛視為重要證型，研究顯示其占比高達(dá)50%以上，針對(duì)其中醫(yī)體質(zhì)的研究亦發(fā)現(xiàn)，氣郁質(zhì)患者占比遠(yuǎn)高于正常人[5，65]。一項(xiàng)基于大數(shù)據(jù)挖掘的研究同樣發(fā)現(xiàn)，該病治療以調(diào)和肝脾為基本治則，但具有該功效的方劑及組合眾多，使如何選擇效果最好的治療方案成為臨床亟待解決的重要問(wèn)題[66]。

本研究結(jié)果表明，絕大多數(shù)相關(guān)研究以痛瀉要方為基礎(chǔ)方，痛瀉要方出自朱丹溪的《丹溪心法》，由白術(shù)、白芍、防風(fēng)和陳皮4 味藥物組成，具有調(diào)和肝脾、補(bǔ)脾柔肝、祛濕止瀉之功效，與IBS-D 的基本病機(jī)較為契合，為該病治療的基礎(chǔ)方[67]。NMA結(jié)果提示痛瀉要方單用及其合方均取得了較好的臨床療效，且合方的療效均優(yōu)于單方，提示在使用痛瀉要方治療肝郁脾虛型IBS-D 時(shí)，合方治療效果更佳。而痛瀉要方合柴胡疏肝散的效果最好，成為最佳干預(yù)措施的概率最高，柴胡疏肝散主疏肝理氣止痛，亦可有效針對(duì)該病病機(jī)，與痛瀉要方聯(lián)用具有協(xié)同作用，可能是療效更好的原因。綜上可知，本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果較為一致[66]。此外，所有干預(yù)措施均以常規(guī)西藥為對(duì)照，且療效均較其更好，提示中醫(yī)藥在該病治療中存在巨大潛力。進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，痛瀉要方合常規(guī)西藥的效應(yīng)值（OR=5.5）和SUCRA 排序遠(yuǎn)高于單用痛瀉要方（OR=2.8），在一定程度上表明中西醫(yī)結(jié)合治療的效果可能優(yōu)于單用中藥。

本研究存在一定的局限性：由于原始研究限制，評(píng)價(jià)的結(jié)局指標(biāo)較少，可能導(dǎo)致分析結(jié)果缺乏全面性；比較結(jié)果均為間接比較，缺乏直接比較結(jié)果，導(dǎo)致結(jié)果可信度降低；納入的52 項(xiàng)RCT 均未進(jìn)行盲法，可能導(dǎo)致研究偏倚和測(cè)量偏倚，研究整體質(zhì)量不高。

綜上所述，在IBS-D 的治療中，中醫(yī)經(jīng)典方劑療效均優(yōu)于常規(guī)西藥，且安全性良好，中西醫(yī)結(jié)合療效可能優(yōu)于單用中藥，合方效果優(yōu)于單方治療，痛瀉要方合柴胡疏肝散可能為療效最好的調(diào)和肝脾經(jīng)典方劑組合。由于研究存在一定的局限性，期待更多高質(zhì)量研究進(jìn)行驗(yàn)證。