趙世聰 羅 廷 曹秋梅 陳 健 王詩陶

(1.重慶市江津區(qū)中醫(yī)院脾胃病內(nèi)分泌科,重慶 402260;2.重慶市江津區(qū)中醫(yī)院腦病科,重慶 402260)

2型糖尿病(type 2diabetes,T2DM)是一種因胰島素抵抗(IR)或胰島素分泌不足所致血糖升高的慢性代謝性疾病,二甲雙胍是治療糖尿病的一線藥物,不僅能夠控制血糖水平,也能有效預(yù)防糖尿病心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。但易發(fā)生腹瀉、腹脹等胃腸道不良反應(yīng),一定程度上限制了其在治療糖尿病的臨床應(yīng)用[1]。腹瀉屬中醫(yī)學(xué)“泄瀉”范疇,“泄瀉之本,無不由于脾胃”,脾胃虛弱證是其主要證型,治當(dāng)“健脾和胃、滲濕止瀉”[2]。參苓白術(shù)散是治療脾胃虛弱證經(jīng)典方劑,由其加味治療二甲雙胍所致腹瀉效果值得肯定[3]。

相關(guān)研究表明,T2DM、腹瀉均屬一種慢性炎癥浸潤性疾病,腦-腸-菌軸是調(diào)節(jié)大腦與胃腸道間復(fù)雜的神經(jīng)通信網(wǎng)絡(luò),腦腸肽與腸道菌群代謝紊亂是各類腹瀉病的病理基礎(chǔ)。抑制炎癥浸潤、調(diào)節(jié)腦-腸-菌軸功能是治療二甲雙胍所致腹瀉的關(guān)鍵“靶點(diǎn)”[4-5]。2019年4月至2021年10月,我們應(yīng)用參苓白術(shù)散加味聯(lián)合鹽酸洛哌丁胺膠囊治療二甲雙胍所致T2DM腹瀉脾胃虛弱證患者38例,并與鹽酸洛哌丁胺膠囊治療38例對照,觀察臨床療效及對患者血清炎癥因子、腦-腸-菌軸功能的影響,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部76例均為我院內(nèi)科住院(42例)、門診(34例)患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組38例,男20例,女18例;年齡43～62歲,平均(53.45±7.12)歲;T2DM病程4～12年,平均(8.24±1.12)年;腹瀉病程1～5周,平均(3.15±0.56)周;腹瀉程度[4]:輕度17例,中度15例,重度6例。對照組38例,男23例,女15例;年齡42～65歲,平均(52.16±7.24)歲;T2DM病程3～13年,平均(7.95±1.23)年;腹瀉病程1～5周,平均(3.02±0.61)周;腹瀉程度:輕度20例,中度14例,重度4例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L;餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.0 mmol/L。二甲雙胍所致腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn):因服用二甲雙胍所致大便性狀改變、大便次數(shù)增多(>3次/d)。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]泄瀉脾胃虛弱證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥:大便性狀(時溏時泄、稍有不慎即發(fā)或加重),大便次數(shù)增多(>3次/d),進(jìn)油膩食物更甚。次癥:脘腹脹悶,食欲不振,倦怠乏力,神疲懶言。舌脈:舌質(zhì)淡,苔薄白;脈細(xì)弱。符合2項(xiàng)主癥+2項(xiàng)次癥,結(jié)合舌脈即可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn);血糖控制穩(wěn)定者;年齡18～72歲;受試前1個月未服用影響胃腸功能的藥物;患者知情同意;本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(20190315)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 其他原因如感染性腹瀉、潰瘍性結(jié)腸炎等所致腹瀉;合并其他內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;妊娠及哺乳期婦女;對本研究藥物過敏者。

1.2.4 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 因各種原因自動退出者;治療過程中病情惡化或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)終止試驗(yàn)者;病例資料缺失影響療效評估者。

1.3 治療方法 2組均予常規(guī)基礎(chǔ)治療,包括健康教育、飲食管理、運(yùn)動管理等,同時予鹽酸二甲雙胍片減量治療。鹽酸二甲雙胍片[重慶科瑞制藥(集團(tuán))有限公司,國藥準(zhǔn)字H50020322],初始每次0.25 g,每日1次口服,1周后根據(jù)血糖變化逐漸增加至每次0.75 g,每日2次口服。

1.3.1 對照組 予鹽酸洛哌丁胺膠囊(西安楊森制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H10910085)2 mg,每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合參苓白術(shù)散加味治療。藥物組成:黃芪15 g,茯苓15 g,白術(shù)15 g,薏苡仁15 g,葛根15 g,人參15 g,山藥15 g,白扁豆15 g,蓮子10 g,桔梗6 g,砂仁6 g,甘草6 g。腹脹甚者加木香10 g、厚樸10 g;食欲不振甚者加山楂10 g、雞內(nèi)金10 g;腹瀉甚者加車前子10 g、澤瀉10 g。日1劑,水煎2次取汁400 mL,分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①中醫(yī)證候積分:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7],2項(xiàng)主癥采用0、2、4、6分評分,4項(xiàng)次癥采用0、1、2、3分評分,總分0～24分,分值越高,中醫(yī)證候越嚴(yán)重。②血清炎癥因子:采集患者空腹靜脈血4 mL,3000 r/min離心10 min,采用全自動血液分析儀檢測血清白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。檢測方法為化學(xué)發(fā)光法。③腦腸肽:同上取血清,檢測血清5-羥色胺(5-HT)、神經(jīng)肽Y(NPY)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、血管活性腸肽(VIP)含量。檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。④腸道菌群:收集新鮮糞便0.5 g,10倍稀釋后取15 μL接種培養(yǎng),檢測雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸桿菌、腸球菌數(shù)量。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分)/治療前中醫(yī)證候積分×100%。痊愈:大便性狀及排便次數(shù)恢復(fù)正常,療效指數(shù)≥95%;顯效:大便次數(shù)2～3次/d,近似成形,95%>療效指數(shù)≥70%;有效:大便性狀及排便次數(shù)均有所好轉(zhuǎn),70%>療效指數(shù)≥30%;無效:中醫(yī)癥狀未改善甚至加重,療效指數(shù)<30%[7]?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 病例完成情況 治療組38例,中途退出1例,病例資料缺失1例;對照組38例,中途退出1例,不能耐受嚴(yán)重腹瀉2例,病例資料缺失1例。最終治療組36例、對照組34例完成試驗(yàn)。

2.2 2組療效比較 治療組總有效率為91.67%(33/36),對照組總有效率為73.53%(25/34),治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)積分及總積分均較本組治療前降低(P<0.05);治療后治療組大便性狀、大便次數(shù)、脘腹脹悶、食欲不振積分及總積分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 分,

2.4 2組治療前后血清炎癥因子比較 2組治療后血清IL-1β、IL-6、TNF-α均較本組治療前降低(P<0.05),治療后治療組血清IL-1β、IL-6、TNF-α均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清炎癥因子比較

2.5 2組治療前后血清腦腸肽相關(guān)指標(biāo)比較 2組治療后血清5-HT、CGRP、VIP均較本組治療前降低(P<0.05),血清NPY較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組血清5-HT、CGRP、VIP均低于對照組(P<0.05),血清NPY高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清腦腸肽相關(guān)指標(biāo)比較

2.6 2組治療前后腸道菌群比較 2組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌均較本組治療前升高(P<0.05),大腸桿菌、腸球菌均較本組治療前降低(P<0.05),比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義;治療后治療組雙歧桿菌、乳酸桿菌均高于對照組(P<0.05),大腸桿菌、腸球菌均低于對照組(P<0.05),比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

表5 2組治療前后腸道菌群比較

3 討論

T2DM也稱非胰島素型糖尿病,主要發(fā)病機(jī)制為IR、胰島β細(xì)胞功能缺陷。二甲雙胍是治療T2DM的首選用藥和聯(lián)合治療基礎(chǔ)用藥,可通過延遲小腸吸收葡萄糖、降低外周及肝臟IR等途徑控制血糖水平(空腹及餐后)[8],但易引起惡心、腹瀉等胃腸道反應(yīng),發(fā)生率約15%～30%[9-10],多發(fā)生于治療早期,許多患者因無法耐受而停服二甲雙胍。中醫(yī)治療脾胃虛弱及腹瀉有很好的療效,如何發(fā)揮中西醫(yī)互補(bǔ)優(yōu)勢,保證二甲雙胍治療受益,是治療二甲雙胍所致T2DM腹瀉臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

腹瀉屬中醫(yī)學(xué)泄瀉、下利范疇。《傷寒論》曰“其人下利,日數(shù)十行,谷不化,腹中雷鳴”,《明醫(yī)指掌》曰“泄者,大便溏清;瀉者,大便直下”,均具有典型的腹瀉癥狀描述?！毒霸廊珪吩啤胺残篂a之病,多由水谷不分”“泄瀉之本,無不由于脾胃”。T2DM屬中醫(yī)學(xué)消渴范疇,“五臟皆柔弱者,善病消癉”,脾胃虛弱為消渴發(fā)病基礎(chǔ),二甲雙胍屬中醫(yī)“苦寒藥”類藥,服用日久,更傷脾胃。脾胃為水谷之海,脾主吸收運(yùn)化,胃主受納消化,脾失健運(yùn),胃失受納,則水谷精微不能運(yùn)化,水反為濕,谷反不滯,下趨腸道而致泄瀉藥。脾胃虛弱為泄瀉主要證型,脾胃虛弱為本,氣滯、濕阻、食滯為標(biāo),健脾養(yǎng)胃、滲濕止瀉為根本治療法則[11]。參苓白術(shù)散加味中黃芪健脾補(bǔ)中,升陽舉陷,益衛(wèi)固表;人參補(bǔ)中益氣,健脾益肺;白術(shù)補(bǔ)氣健脾,燥濕利水。三者共為君藥,重在補(bǔ)脾胃之氣。茯苓利水滲濕,健脾安神;薏苡仁利水去濕,健脾止瀉;白扁豆健脾養(yǎng)胃,消暑化濕;山藥補(bǔ)腎養(yǎng)胃,健脾止瀉;蓮子補(bǔ)脾止瀉,益腎固精。五者共為臣藥,既可助君藥健脾養(yǎng)胃之功,也能行滲濕止瀉之效。葛根升陽止瀉,解熱生津;桔梗升清;砂仁化濕開胃,溫脾止瀉。三者共為佐藥,以助行氣化濕之功。甘草調(diào)和諸藥,為使藥。全方配伍,共奏調(diào)和氣機(jī)、健脾和胃、滲濕止瀉之功。本研究結(jié)果顯示,治療組總有效率91.67%(33/36),對照組總有效率為73.53%(25/34),治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)積分及總積分均較本組治療前降低(P<0.05);治療后治療組大便性狀、大便次數(shù)、脘腹脹悶、食欲不振積分及總積分均低于對照組(P<0.05)。說明參苓白術(shù)散加味能緩解二甲雙胍所致T2DM腹瀉脾胃虛弱證臨床癥狀,提高治療效果。

T2DM、腹瀉均為慢性炎癥浸潤性疾病,炎癥細(xì)胞因子是T2DM、腹瀉產(chǎn)生發(fā)展的重要介質(zhì)[12]。IL-1β是急、慢性炎性反應(yīng)的主要介導(dǎo)因子,在T2DM、腹瀉感染及免疫應(yīng)答中發(fā)生著重要作用[13]。IL-6可通過增加血管內(nèi)皮通透性、胰島細(xì)胞毒性等途徑,誘導(dǎo)T2DM發(fā)生。TNF-α可通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、參與胰島素信號傳遞、刺激膠原產(chǎn)生及成纖維細(xì)胞增殖等途徑,誘導(dǎo)高胰島素血癥。IL-1β、TNF-α也可通過免疫炎癥因子,引起腸道組織損傷[14]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí),黃芪主要有效成分黃芪甲苷、黃芪多糖、β-谷甾醇可通過核因子κB(NF-κB)、腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)等信號通路,抑制糖尿病腎病模型大鼠炎癥細(xì)胞浸潤程度[15]。人參皂苷(Rb1、Rg1)能特異性抑郁潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸組織IL-1β、IL-4表達(dá),調(diào)節(jié)Treg/Th9細(xì)胞平衡[16]。白術(shù)主要提取物揮發(fā)油、多糖、內(nèi)酯、木犀草素可通過作用于NF-κB、TNF-α信號通路,達(dá)到治療潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠目的[17-18]。網(wǎng)絡(luò)藥理研究表明,參苓白術(shù)散4個核心化合物(槲皮素、木犀草素、山奈酚、異鼠李素)可通過作用于蛋白激酶1(AKT1)、絲裂原激活蛋白激酶8(MAPK8)、IL-6,抑制腹瀉型腸易激綜合征炎癥浸潤程度[19]。本研究結(jié)果顯示,2組治療后血清IL-1β、IL-6、TNF-α均較本組治療前降低(P<0.05),治療后治療組血清IL-1β、IL-6、TNF-α均低于對照組(P<0.05)。說明參苓白術(shù)散加味能夠抑制二甲雙胍所致T2DM腹瀉脾胃虛弱證患者炎癥反應(yīng)程度,與仇瑞莉等[20]報道一致。

腦-腸-菌軸包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)等,是調(diào)節(jié)大腦與胃腸道的通信網(wǎng)絡(luò),5-HT、NPY、CGRP、VIP等腦腸肽是構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)信號通路的效應(yīng)細(xì)胞[21]。5-HT為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì),可通過增強(qiáng)內(nèi)臟敏感性、刺激腸道分泌水和電解質(zhì)等途徑,誘導(dǎo)腹瀉的產(chǎn)生[22]。NPY為一種腸道體液和電解質(zhì)分泌抑制劑,能夠抑制平滑肌收縮、腸液和胰液分泌、電解質(zhì)分泌,進(jìn)而抑制胃腸運(yùn)動[23]。CGRP可通過增加內(nèi)臟痛閾值、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動,參與腹瀉過程[24]。VIP多分布于黏膜下層神經(jīng)系統(tǒng),與腹瀉型腸易激綜合征患者結(jié)腸高動力、黏液分泌增多密切相關(guān)[25]。相關(guān)研究表明,腹瀉患者血清NPY明顯降低,5-HT、CGRP、VIP異常升高,且腦腸肽代謝紊亂也會影響到腸道菌群生態(tài)環(huán)境[26]。黃芪多糖可通過上調(diào)擬桿菌、乳酸菌等途徑,改善抗生素相關(guān)性腹瀉大鼠腸道微生態(tài)環(huán)境[27]。白術(shù)破壁飲片能呈劑量依賴性(25、50、100 mg/kg)降低5-HT、VIP含量,改善慢傳輸型便秘模型小鼠胃腸道功能[28]。茯苓多糖可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-自噬通路緩解T2DM模型小鼠腸黏膜損傷,改善腸道屏障功能[29]。四君子湯(人參、茯苓、白術(shù)、甘草)可通過增加胃與小腸黏膜多胺(精脒)、小腸黏膜組織相關(guān)蛋白(閉鎖小帶蛋白、封閉蛋白、α與β連環(huán)蛋白)等途徑,改善模型小鼠小腸黏膜損傷[30]。參苓白術(shù)散也可通過調(diào)節(jié)血清5-HT、結(jié)腸組織水通道蛋白3(AQP 3)與AQP8表達(dá),改善腹瀉型腸易激綜合征模型小鼠和腹瀉脾虛證模型大鼠腸道菌群[31-32]。本研究結(jié)果顯示,2組治療后血清5-HT、CGRP、VIP均較本組治療前降低(P<0.05),血清NPY較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組血清5-HT、CGRP、VIP均低于對照組(P<0.05),血清NPY高于對照組(P<0.05)。2組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌均較本組治療前升高(P<0.05),大腸桿菌、腸球菌均較本組治療前降低(P<0.05);治療后治療組雙歧桿菌、乳酸桿菌均高于對照組(P<0.05),大腸桿菌、腸球菌均低于對照組(P<0.05)。說明參苓白術(shù)散加味能夠調(diào)節(jié)二甲雙胍所致T2DM腹瀉脾胃虛弱證患者腦-腸-菌軸功能。

綜上所述,參苓白術(shù)散加味可能通過拮抗炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)腦腸肽及腸道菌群等途徑,達(dá)到緩解二甲雙胍所致T2DM腹瀉脾胃虛弱證患者臨床癥狀、提高療效的目的。