林丹紅 全會標(biāo) 莫澤緯 陳開寧

患者,男,27歲,因“發(fā)現(xiàn)血糖升高3年余”于2020年3月24日收入我科?；颊?年前體檢空腹血糖>7 mmol/L,餐后2 h血糖12 mmol/L,無“三多一少”癥狀,僅飲食、運(yùn)動控制治療。1年前測空腹血糖9～10 mmol/L,開始服用西格列汀0.05 g每日1次、二甲雙胍0.5 g每日2次降糖治療,監(jiān)測空腹血糖6～8 mmol/L,餐后2 h血糖8～14 mmol/L,為尋求進(jìn)一步診治遂來我院就診。既往史:16年前十二指腸潰瘍大出血,就診消化內(nèi)科后間斷服用泮托拉唑,仍有反復(fù)胃部不適;9年前因腹股溝疝至胃腸外科手術(shù)治療,術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)孤立腎;3年前發(fā)現(xiàn)高尿酸、肝功能不全;3年前發(fā)現(xiàn)血壓、肌酐升高,血壓最高160/90 mmHg,肌酐130.0～140.0 μmol/L(59.0～104.0 μmol/L,括號內(nèi)為正常參考值范圍,以下相同),至腎內(nèi)科就診,長期服用纈沙坦降壓,百令膠囊護(hù)腎;1年前開始服用多烯磷脂酰膽堿護(hù)肝。家族史:奶奶60歲發(fā)現(xiàn)糖尿病,現(xiàn)年80歲;父親35歲發(fā)現(xiàn)糖尿病,現(xiàn)年58歲,肌酐385 μmol/L,伴腎囊腫、肝功能不全,目前使用胰島素降糖;大姑媽50歲發(fā)現(xiàn)糖尿病,現(xiàn)年60歲,腎功能正常;二叔30歲發(fā)現(xiàn)糖尿病,現(xiàn)年53歲,目前腎功能正常;小叔16歲發(fā)現(xiàn)糖尿病,有腎囊腫,現(xiàn)年50歲,已進(jìn)入尿毒癥期,行透析治療?；颊呒蚁祱D見圖1。體格檢查:BMI 21.1 kg/m2,腰圍 75 cm,血壓 132/70 mmHg。劍突下輕壓痛,心肺及腹部體格檢查余均未見異常。輔助檢查:糖化血紅蛋白 7.8%,尿微量白蛋白/尿肌酐(UACR)178.0 mg/g(0～30.0 mg/g),24 h尿蛋白0.61 g/24 h(0～0.15 g/24 h),肌酐 132.0 μmol/L,估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)59 ml·min-1·(1.73 m2)-1,尿酸 526 μmol/L(208～428 μmol/L),ALT 182.6 U/L(9.0～50.0 U/L)、AST 140.5 U/L(15.0～40.0 U/L)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)89 U/L(7～45 U/L)。血氨、總膽紅素、白蛋白、血酮體、抗谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、抗胰島細(xì)胞抗體(ICA)、胰島素自身抗體(IAA)及凝血功能檢查結(jié)果均正常。C肽釋放試驗(yàn)(0 min、30 min、60 min、120 min、180 min)依次為0.54 nmol/L、1.19 nmol/L、1.75 nmol/L、2.26 nmol/L、1.9 nmol/L。各肝炎病毒標(biāo)志物、銅藍(lán)蛋白、自身免疫性肝病6項(xiàng)(抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗肝細(xì)胞胞質(zhì)Ⅰ型抗體、抗可溶性肝抗原抗體)檢查結(jié)果均正常。肝功能Child-Pugh分級為A級。腹部彩色超聲檢查示輕度脂肪肝。泌尿系彩色超聲檢查示左側(cè)孤立腎,左腎彌漫性損害聲像。眼底照相、肌電圖均未見異常。胃鏡檢查結(jié)果示:1.非萎縮性胃炎伴胃竇糜爛;2.十二指腸潰瘍。14C呼氣試驗(yàn)檢查結(jié)果為陰性。2020年4月3日取得患者及家屬知情同意后,行基因檢測結(jié)果示患者及其父親HNF1B基因上發(fā)現(xiàn)1個(gè)雜合無義變異c.529C>T:p.R177X;ACMG變異評級為致病性,患者及其父親均為雜合子(圖2),其母親、弟弟、妹妹均未發(fā)現(xiàn)該基因的變異。最終診斷:1.青少年起病的成人型糖尿病5型(MODY5);2.慢性腎臟病3期;3.孤立腎;4.肝功能不全;5.高尿酸血癥;6.消化道潰瘍?患者因個(gè)人原因,不接受胰島素治療,遂改用卡格列凈100 mg每日1次、西格列汀0.05 g每日1次、瑞格列奈0.5 mg每日3次降糖治療,繼續(xù)予纈沙坦降壓、多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合還原型谷胱甘肽護(hù)肝、百令膠囊聯(lián)合復(fù)方α酮酸治療腎病。出院3個(gè)月后隨訪:監(jiān)測空腹血糖6～7 mmol/L,餐后2 h血糖8～9 mmol/L,糖化血紅蛋白6.3%。尿酮體及WBC計(jì)數(shù)均處于正常范圍,肌酐130 μmol/L、UACR 172 mg/g、ALT 116 U/L、AST 102 U/L、GGT 80 U/L,均較前略有下降。

圖1 先證者家系圖(Ⅰ-2:奶奶;Ⅱ-1:父親;Ⅱ-2:姑媽;Ⅱ-3:二叔;Ⅱ-6:小叔;Ⅲ-1:先證者)

圖2 先證者及其家系基因測序圖(突變位點(diǎn) HNF1B:NM_000458:exon 2:c.529C>T:p.R177X,如箭頭所示)

討 論

MODY5為HNF1B基因缺失或突變導(dǎo)致,為常染色體顯性遺傳。HNF1B基因位于染色體17q12,廣泛表達(dá)于胰腺、腎臟、肝臟、胃腸道、卵巢、睪丸、肺臟、膽管[1],其突變可導(dǎo)致相關(guān)臟器受累。MODY5占所有MODY亞型的2%～5%[2],常在青少年或成年早期發(fā)生糖尿病,高血糖的機(jī)制包括胰腺發(fā)育不全導(dǎo)致胰島素分泌減少、肝臟胰島素抵抗和葡萄糖敏感機(jī)制失調(diào)[3-5]。

Horikawa等[6]首次在一個(gè)MODY家系中發(fā)現(xiàn)HNF1B突變,并將其命名為MODY5,其突變位點(diǎn)與本例患者相同。該突變可產(chǎn)生一個(gè)含有176個(gè)氨基酸的缺乏轉(zhuǎn)錄活性的截?cái)嗟鞍?導(dǎo)致HNF1B功能缺失。Montoli等[7]報(bào)道具有同樣突變位點(diǎn)的家系,其成員多存在糖尿病、肝功能不全、腎功能不全、腎囊腫。

本例患者有腹股溝疝史,十二指腸潰瘍10余年,潰瘍治療效果欠佳,14C呼氣試驗(yàn)檢查結(jié)果為陰性,無非甾體類抗炎藥物使用史,無酗酒、應(yīng)激等病史,考慮HNF1B突變導(dǎo)致胃腸道損害。HNF1B在腸道分化中發(fā)揮作用,其突變可導(dǎo)致胃腸道發(fā)育不良。Goumy等[8]報(bào)道1例HNF1B基因缺失患者存在先天性膈疝和胃食管返流。Du等[9]報(bào)道1例MODY5合并十二指腸閉鎖。在小鼠中,HNF1B的表達(dá)對于內(nèi)臟內(nèi)胚層的分化及腸、肝和膽道的形態(tài)形成是必要的[10]。在斑馬魚胚胎中,HNF1B在前腸和后腸內(nèi)胚層中表達(dá)。HNF1B突變的斑馬魚胚胎在受精后72h出現(xiàn)多腸腔或無可辨腸腔[11]。HNF1B基因的失活直接或間接影響腸上皮細(xì)胞中細(xì)胞系的終末分化,并通過調(diào)節(jié)腸道關(guān)鍵因子的表達(dá)調(diào)控細(xì)胞功能[12]。

在HNF1B缺失患者中,有65%可出現(xiàn)肝功能障礙[13],輕者僅肝酶升高,組織學(xué)研究結(jié)果顯示膽管萎縮、脂肪變性和門脈周圍纖維化,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致新生兒或成人膽汁淤積性肝腫大。本例患者肝功能不全3年余,無酗酒、肝毒性藥物使用史,各肝炎病毒標(biāo)志物、自身免疫性肝病相關(guān)抗體、銅藍(lán)蛋白陰性,無肥胖,排除相關(guān)因素后,考慮為HNF1B突變導(dǎo)致肝臟損害。

胰腺來源于原始腸管的前腸,從內(nèi)胚層萌發(fā)。小鼠模型顯示,在胚胎第2周,HNF1B在胰腺芽、前腸-中腸區(qū)和肝臟中均有高表達(dá)[3]。HNF1B是轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成員,該網(wǎng)絡(luò)將胰腺多能細(xì)胞分化為內(nèi)分泌腺體、導(dǎo)管和腺泡細(xì)胞[14]。HNF1B突變常導(dǎo)致腎畸形、多囊腫、孤立腎、腎功能不全。HNF1B在集合管、腎盂和輸尿管的生長及后腎間充質(zhì)的分化中起重要作用,是腎單位和集合系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵因素。本例患者存在高尿酸血癥,這是由于HNF1B對尿調(diào)節(jié)蛋白基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控,該基因參與尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)[15]。部分患者可出現(xiàn)早期痛風(fēng)發(fā)作。

本例患者為HNF1B突變導(dǎo)致的胰腺、腎臟、肝臟、胃腸道多臟器損害,實(shí)屬罕見?；颊吲c父親攜帶相同的突變基因,但發(fā)病年齡、腎畸形特點(diǎn)與父親不同。HNF1B相關(guān)疾病的表型-基因型無相關(guān)性,在家族中,相同遺傳突變的臨床表現(xiàn)甚至?xí)酗@著差異[16]。這可能與微環(huán)境修飾因子、HNF1B基因表達(dá)的隨機(jī)變異、其他協(xié)同基因的影響均有關(guān)[3]。

考慮患者體型偏瘦,存在胃腸道不適,劍突下有壓痛,ALT超過正常值3倍,且為獨(dú)腎,eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1,故治療上停用二甲雙胍,患者存在尿蛋白,降糖方案優(yōu)選有腎臟保護(hù)作用的藥物卡格列凈。復(fù)查尿酮體、WBC計(jì)數(shù)均正常,說明卡格列凈的使用是安全的。

HNF1B突變導(dǎo)致胰腺發(fā)育異常,大部分MODY5患者胰島功能差[17],甚至被誤診為1型糖尿病[18]。故推薦使用胰島素治療MODY5[19]。本例患者胰島儲備功能尚可,不同意使用胰島素,臨床醫(yī)生需兼顧患者意愿、肝功能、腎功能、胃腸道不良反應(yīng),個(gè)體化使用降糖藥物?；颊遝GFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1,肝功能Child-Pugh分級為A級,存在胃腸道不適,綜合考慮,停用二甲雙胍,選擇卡格列凈、西格列汀、瑞格列奈治療,取得較好的降糖療效。

本例患者先后因消化道出血在消化內(nèi)科就診、腹股溝疝在胃腸外科就診、腎功能不全在腎內(nèi)科就診,后因血糖高至內(nèi)分泌科就診明確診斷并優(yōu)化治療方案,充分說明MODY5可表現(xiàn)為多系統(tǒng)疾病,值得各科醫(yī)生重視學(xué)習(xí)。