包天舒,杜野牧,姚善文,馮鶴云

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)是最常見的一種惡性腫瘤。由于起病特別隱匿,早期無(wú)癥狀或癥狀不明顯,病情進(jìn)展又特別迅速,確診時(shí)大多患者已經(jīng)是晚期或者有遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移,故治療困難,預(yù)后很差。針對(duì)無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的PLC患者多采取綜合治療,其中放射治療效果確切。目前,國(guó)內(nèi)外應(yīng)用三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)治療PLC患者取得了令人振奮的療效,實(shí)現(xiàn)了病灶區(qū)放射劑量最大化而周圍正常組織或器官較少或無(wú)不必要的照射[1,2],但放療仍有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)放射性肝損傷(radiation-induced liver injury,RILI)等并發(fā)癥,嚴(yán)重者可導(dǎo)致治療失敗[3,4]。肝臟對(duì)于放射的耐受性較低,不能對(duì)腫瘤進(jìn)行致死劑量的照射。據(jù)報(bào)道,當(dāng)全肝放射劑量為30～35 Gy時(shí),有12.5%患者出現(xiàn)RILI。當(dāng)放射劑量超過35 Gy后,大約44%患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟毒性,引起大片的肝組織損傷和放射性肝炎(radiation-induced hepatitis,RIH)[5,6]。因此,在確定治療計(jì)劃時(shí)應(yīng)考慮正常組織特別是危及器官的耐受劑量,以減輕肝損傷。本研究采用3DCRT治療PLC患者,觀察了療效并分析了影響RILI發(fā)生的因素,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2019年4月～2022年4月在我院接受3DCRT治療的PLC患者85例,男性69例,女性16例;年齡為35～75歲,平均年齡為(55.3±6.4)歲。診斷符合《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》的標(biāo)準(zhǔn)[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除治療;②預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上;③未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型的惡性腫瘤;②患有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病;③不耐受放射治療?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 放射治療方法 患者取仰臥位,平靜呼吸。使用荷蘭飛利浦CT機(jī)行增強(qiáng)掃描定位,層厚3 mm,掃描范圍包括膈頂至右腎下極。將圖像傳送至計(jì)劃系統(tǒng),勾畫大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)。在每一層定位CT圖像上勾畫臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV),即在GTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)1 cm。在CTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)1.5～2 cm勾畫計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)。設(shè)3～5個(gè)共面野,應(yīng)用劑量-體積直方圖(DVH)定量評(píng)估靶區(qū)覆蓋情況。在CT圖像上逐層審查等劑量線對(duì)靶區(qū)的覆蓋情況,使95%靶區(qū)體積達(dá)到處方劑量。根據(jù)腫瘤細(xì)胞類型、腫瘤生長(zhǎng)部位、患者身體狀況確定放療劑量,單次劑量為2～4 Gy,總劑量為35～60 Gy,3～5次/w。

1.3 療效考核 在治療后,經(jīng)肝臟增強(qiáng)CT檢查,按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]分為4類：完全緩解(CR,病變消失)、部分緩解(PR,主要病變體積縮小超過50%,其他病變無(wú)增大)、疾病穩(wěn)定(SD,病變兩徑乘積縮小不超過50%或增大不超過25%)和疾病進(jìn)展(PD,病變體積增大超過25%或出現(xiàn)新病灶)?？陀^緩解=完全緩解+部分緩解,計(jì)算客觀緩解率。

1.4 RILI判定標(biāo)準(zhǔn) 在治療過程中或結(jié)束后,出現(xiàn)任一項(xiàng)：出現(xiàn)右上腹部不適或疼痛、肝腫大、腹水或黃疸;血清堿性磷酸酶(GGT)水平高于正常值2～3倍;血清總膽紅素(TSB)水平超過正常值2～5倍;血清AST或ALT水平超過正常值上限5倍。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示,采用x2檢驗(yàn)或Fisher精確概率計(jì)算;應(yīng)用Logistic回歸模型分析影響PLC患者接受3D-CRT治療療效和RILI發(fā)生的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效情況 經(jīng)3D-CRT治療,本組獲得客觀緩解50例(58.8%);客觀緩解組TNM Ⅳ期和Child-Pugh B級(jí)占比顯著少于未客觀緩解組,而單次劑量和總劑量顯著大于未獲得客觀緩解組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 客觀緩解與未客觀緩解組臨床資料(%)比較

2.2 影響療效的因素分析情況 經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),TNM分期、Child-Pugh分級(jí)、單次劑量和總劑量均為影響3DCRT治療PLC患者療效的獨(dú)立因素(P<0.05,表2)。

2.3 RILI發(fā)生情況及其影響因素分析 本組發(fā)生RILI者15例(17.7%);RILI組TNM Ⅳ期和Child-Pugh B級(jí)及單次劑量和總劑量均顯著大于無(wú)RILI組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表3)。

2.4 影響RILI發(fā)生的因素分析情況 經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),TNM分期、Child-Pugh分級(jí)、單次劑量和總劑量均為影響接受3DCRT治療的PLC患者發(fā)生RILI的因素(P<0.05,表4)。

表2 影響3DCRT 治療PLC患者療效的多因素Logistic回歸分析

表3 RILI與無(wú)RILI組臨床資料(%)比較

表4 影響PLC患者3DCRT后發(fā)生RILI的多因素Logistic回歸分析

3 討論

PLC是我國(guó)乃至世界上最常見、最具有危害性的惡性腫瘤之一,容易轉(zhuǎn)移,其常見的并發(fā)癥有上消化道出血、肝癌破裂出血、肝衰竭等,臨床治療難度大,手術(shù)治療是首選最有效的治療方法,但絕大多數(shù)肝癌患者肝功能已相當(dāng)差甚至極差,耐受手術(shù)的能力較弱,且手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[9-12]。三維適形放療是一種安全、高效的治療手段,應(yīng)用范圍廣,對(duì)患者基礎(chǔ)條件要求不高,其優(yōu)勢(shì)在于比普通放療副作用小、病灶劑量大,可減少傳統(tǒng)放療因照射范圍過大所導(dǎo)致的不必要的照射損傷和因照射范圍過小而導(dǎo)致的治療失敗,有效提高了腫瘤局部控制率,進(jìn)而改善患者遠(yuǎn)期生存[13,14]。肝臟是一個(gè)具有較強(qiáng)再生能力的器官,能夠通過細(xì)胞增殖和再生來(lái)修復(fù)受損的組織,小范圍的損傷或炎癥引起的輕度損傷通?？梢缘玫叫迯?fù),但對(duì)于嚴(yán)重的肝損傷,如大面積肝細(xì)胞壞死或肝硬化等情況,肝臟的修復(fù)能力相對(duì)有限,在這些情況下,肝細(xì)胞無(wú)法有效再生,肝功能逐漸下降,肝臟功能的修復(fù)變得困難。肝臟在放射耐受方面受到多種因素的影響,但關(guān)于放療安全劑量的界定和風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[15]。

在本研究,客觀緩解組TNM分期為Ⅳ期、Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)占比顯著低于非客觀緩解組,單次劑量3～4 Gy和總劑量50～60 Gy占比顯著大于非客觀緩解組。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),TNM分期、Child-Pugh分級(jí)、單次劑量和總劑量為影響3DCRT治療PLC患者療效的因素。肝癌屬于放射敏感性腫瘤,大分割放療可促使腫瘤內(nèi)的血管閉塞、壞死,最終導(dǎo)致腫瘤組織的壞死,從而達(dá)到治療腫瘤的目的,因此增加單次劑量可提高放療效果[16]。但照射劑量的增加勢(shì)必會(huì)影響到周圍正常肝組織,引發(fā)相關(guān)的并發(fā)癥。RILI是放射治療肝癌最常見的副反應(yīng),其發(fā)生與照射體積、照射劑量和肝臟功能狀態(tài)關(guān)系密切[17]。本研究結(jié)果顯示,RILI發(fā)生組TNM分期為Ⅳ期、Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)、單次劑量為3～4 Gy和總劑量為50～60 Gy占比顯著大于未發(fā)生RILI組。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),TNM分期、Child-Pugh分級(jí)、單次劑量和總劑量均為影響3DCRT治療PLC患者發(fā)生RILI的因素。很顯然,肝癌的預(yù)后評(píng)估與腫瘤分期和肝功能分級(jí)關(guān)系密切。我國(guó)肝癌患者中有很大一部分有乙型肝炎病史,90%都有不同程度的肝硬化,血清膽紅素水平、凝血酶原活動(dòng)度、白蛋白水平、是否合并有腹水和肝性腦病都會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化,這些評(píng)估Child分級(jí)的指標(biāo)也是臨床上用來(lái)量化評(píng)估肝硬化患者肝臟儲(chǔ)備功能的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。三維適形放療對(duì)于Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)的患者來(lái)說是耐受度降低,需要降低單次劑量和總劑量,而照射劑量還取決于腫瘤大小。正常肝細(xì)胞的α/β值為1～2 Gy,放射致死量為60 Gy/6周。因此,放射治療應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化的治療方案設(shè)計(jì),綜合考慮肝功能狀態(tài)和腫瘤情況,不應(yīng)一味追求大劑量,而應(yīng)該確定合適的分割劑量和最高照射劑量,并盡可能地減少正常肝臟受照射體積,從而減少RILI發(fā)生的機(jī)會(huì),同時(shí)又盡可能地不影響治療效果。

綜上所述,采用3DCRT治療PLC患者,其療效和RILI發(fā)生受到腫瘤TNM分期、肝功能Child-Pugh分級(jí)、單次照射劑量和總照射劑量的影響。臨床在制定放療計(jì)劃時(shí),要充分考慮以上敏感因素,盡量保證在提高療效的同時(shí)減少RILI的發(fā)生。由于在放療過程中,腫瘤體積會(huì)不斷發(fā)生變化,可能影響治療效果或引起周圍組織損傷。因此,需要在放射治療過程中不斷攝片,矯正勾畫腫瘤體積,以最大限度地保證治療的有效性。