葉萌萌,鄧澤潤,張 韜

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)是進展快、預后差的癌癥,嚴重危害人類健康,其中肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)約占75%～85%[1],主要危險因素包括病毒性肝炎、飲酒、肥胖和糖尿病等[2]。雖然手術切除和肝移植均可用于治療HCC患者,但肝葉切除術后腫瘤復發(fā)率高,獲得根治性治療的比例低[3]。索拉非尼是治療晚期HCC的一線靶向藥物,可使中位總體生存期(overall survival,OS)達到6.5～10.7個月[4-5]。然而,索拉非尼治療應答率仍較低,耐藥性和疾病進展的風險很高,限制了其長期應用的臨床益處[6]。盡管已經開發(fā)了其他分子靶向藥物,但靶向藥物治療晚期HCC患者的療效仍然是一個需要不斷提高的難題。隨著各種程序性死亡(PD)-1/程序性死亡基因配體(PD-L)1抑制劑相繼用于治療晚期HCC患者,研究表明單獨應用免疫治療的客觀緩解率(objective response rate,ORR)僅為20%,有必要探索更適當的全身治療策略以提高免疫療法的療效[7]?？寡苌砂邢蛩幬锟梢愿纳颇[瘤微環(huán)境下免疫抑制功能,并通過影響T細胞激活提高免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤能力,從而為聯合治療提供了強有力的理論基礎[8]。阿帕替尼和卡瑞利珠單克隆抗體是我國自主研發(fā)的抗腫瘤藥物,能夠延長HCC患者的生存期。本研究應用卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼治療中晚期HCC患者,觀察了療效情況,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年6月～2021年10月新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院接受治療的中晚期HCC患者117例,男92例,女25例;年齡為36～69歲,平均年齡為(55.6±8.7)歲。根據《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》的標準診斷,納入患者為中國肝癌分期方案(China liver cancer staging,CNLC)為Ⅲa或Ⅲb期,或不再適合手術切除或肝動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization,TACE)治療的CNLCⅡb期,Child-Pugh A級或B級,體力活動狀態(tài)(performance status,PS)0分或1分[9]。根據修訂后實體瘤臨床療效評價標準(modified response evaluation criteria in solid tumor,mRECIST)[10],經影像學檢查至少可見到一個可測量的病灶,應用索拉非尼治療期間疾病出現進展,再選用卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼或阿帕替尼作為二線治療。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤;(2)存在心、腎功能不全。

1.2 治療方案 以患者接受索拉非尼治療進展后腫瘤特征為基線,更換為卡瑞利珠單克隆抗體(艾瑞卡,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)200 mg靜脈滴注,1次/3 w;聯合(或)甲磺酸阿帕替尼片(艾坦,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.25 g口服,1次/d。當出現藥物相關不良事件時,將藥物減量或暫停應用,待不良反應減輕后再恢復原劑量,直到疾病進展或死亡。

1.3 觀察指標與療效評價 常規(guī)檢測血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、血常規(guī)和肝腎功能等指標;常規(guī)行上腹部增強CT或MRI檢查,評估靶病灶。根據mRECIST評價腫瘤治療效果,分為：(1)完全緩解(CR)：所有靶病灶均無動脈期增強;(2)部分緩解(PR)：靶病灶直徑縮小不低于30%;(3)疾病進展(PD)：靶病灶直徑至少增大20%,或有新生病灶;(4)疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶直徑縮小未達到PR,增大未達到PD;(5)ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%;(6)疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%;(7)無進展生存期(PFS)被定義為患者自治療開始至腫瘤進展或死亡。所有患者均于治療后隨訪12月。

2 結果

2.1 一般資料 兩組基線臨床資料比較,差異無統計學意義(P>0.05,表1)。

2.2 兩組mRECIST評價療效比較 聯合治療組ORR和DCR顯著高于阿帕替尼組,差異具有統計學意義(P<0.05,表2)。

2.3 兩組血清AFP水平和血常規(guī)指標比較 在治療3月末,聯合治療組外周血PLT計數顯著低于阿帕替尼組,差異具有統計學意義(P<0.05,表3)。

2.4 兩組血清肝腎功能指標比較 在治療3月末,聯合治療組血清TBIL和ALT改善顯著優(yōu)于阿帕替尼組,差異具有統計學意義(P<0.05,表4)。

表1 兩組基線臨床資料比較

表2 兩組mRECIST評價療效(%)比較

表3 兩組血清AFP和血常規(guī)指標比較

表4 兩組血清肝腎功能指標[M(P25,P75)]比較

2.5 兩組PFS比較 隨訪12月,所有患者未失訪。聯合治療組PFS為10.6(95%CI：9.986～11.16)個月,阿帕替尼組為7.9(95%CI：6.84～8.944)個月,兩組差異具有統計學意義(Log-rank=12.807,P<0.05,圖1)。

2.6 影響PFS的預后因素分析 在影響PFS預后的諸多因素中,經Kaplan-Meier生存分析顯示,PS、Child-Pugh評分、CNLC分期、有無肝硬化、門脈癌栓和TACE是PFS預后的影響因素(P<0.05);將單因素分析中篩選出的有統計學意義的因素采用COX多因素分析顯示,Child-Pugh B級和伴有門脈癌栓是影響中晚期HCC患者PFS的獨立危險因素,而TACE是影響中晚期HCC患者PFS的獨立保護因素(P<0.05,表5)。

圖1 兩組PFS比較

表5 影響PFS的Kaplan-Meier生存分析及COX多因素分析

3 討論

原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見的惡性腫瘤和第2位腫瘤致死病因。大多數肝癌患者確診時已處于疾病中晚期,5 a生存率很低,約為10%～18%[11,12]。以往,對于中晚期HCC患者的一線治療藥物僅有索拉非尼,但它的生存益處是有限的,腫瘤應答率很低。IMbrave150研究[13]和ORIENT-32研究[14]成果推薦阿替利珠單克隆抗體聯合貝伐珠單克隆抗體(AteBev方案)及信迪利單克隆抗體聯合貝伐珠單克隆抗體生物類似藥(IBI305)用于不可切除的HCC患者的一線治療,顯著改善OS和PFS。這些結果鼓勵進一步研究其它潛在的有前景的聯合治療方法,其中卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼方案也受到了重點關注。阿帕替尼是我國研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑,卡瑞利珠單克隆抗體是我國首個獲批用于治療晚期HCC的免疫抑制劑。我國開展的卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼治療晚期HCC的Ⅱ期臨床試驗(RESCUE)[15]結果顯示,作為晚期HCC系統治療,卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼(“雙艾”方案)具有顯著的療效,且安全性可控,為HCC患者帶來更多的治療藥物選擇。應用卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼一線治療晚期HCC患者的全球多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗(SHR-1210-III-310)結果提示“雙艾”方案具有顯著的臨床獲益和可耐受的安全性[16]。2022年版CSCO發(fā)布的原發(fā)性肝癌診療指南[17]已將“雙艾”方案,即卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼方案,列入HCC的一線治療方案。

在安全性分析方面,與阿帕替尼治療比,聯合治療組血小板減少發(fā)生率較高,可能與卡瑞利珠單克隆抗體的使用引起免疫相關性血小板減少有關[18-20]。盡管聯合方案顯示血液學毒性增加,但目前的研究表明,聯合方案的副作用總體上是可控和可耐受的。

本研究結果顯示,對117例HCC患者治療后隨訪12月,聯合治療組PFS為10.6個月,而阿帕替尼組只有7.9個月,表明聯合方案能夠延緩HCC患者腫瘤進展,延長患者生存時間。生存預后分析能尋找出影響患者生存時間的因素。本研究經多因素COX分析結果顯示,Child-Pugh B級和伴有門脈癌栓是影響中晚期HCC患者PFS的獨立危險因素,而進行TACE治療是獨立的保護因素,提示聯合TACE治療能使患者獲得更好的療效。TACE采用栓塞劑栓塞腫瘤動脈,同時將化療藥物通過導管注入腫瘤的供血動脈,使腫瘤組織缺血缺氧并產生細胞毒性作用,從而誘導腫瘤細胞壞死,抑制腫瘤生長。TACE術后使腫瘤缺氧,導致腫瘤血管生成,促進腫瘤的進展和轉移。靶向藥物則是針對阻斷信號轉導通路,抑制腫瘤新生血管的形成,從而抑制腫瘤復發(fā)和轉移。TACE術后腫瘤組織壞死,減少了免疫抑制因子的釋放,減弱腫瘤對免疫功能的抑制,腫瘤抗原暴露,激活機體抗腫瘤免疫。免疫治療可提高抗腫瘤免疫效應,使抗腫瘤的效果更好。早期發(fā)現HCC患者早期治療能減少并發(fā)癥發(fā)生,改善預后。疾病進展愈久,肝臟代謝能力越差,所得到的治療效果也就越差。因此,提高早期HCC診斷率,對高危人群進行HCC普查顯得尤為重要。