閆玉婷,賈 桂,孟 琴,高欣欣

自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)的特點(diǎn)是血清轉(zhuǎn)氨酶和免疫球蛋白水平升高,主要由自身免疫系統(tǒng)攻擊肝細(xì)胞引起,其肝組織病理學(xué)表現(xiàn)為明顯的肝細(xì)胞腫脹和壞死,甚至出現(xiàn)纖維化和假小葉形成[1]。原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一種慢性膽管破壞性肝病,其特點(diǎn)是肝內(nèi)小膽管非典型、緩慢進(jìn)展性破壞性炎癥。早期無(wú)明顯癥狀,可通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常而被發(fā)現(xiàn),癥狀明顯時(shí)可出現(xiàn)乏力、瘙癢、皮膚和眼黃等癥狀。當(dāng)出現(xiàn)腹水和食道靜脈曲張(EV)等肝硬化典型并發(fā)癥時(shí),預(yù)示疾病進(jìn)展[2]。AIH和PBC均屬于自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases,AILD),是以肝細(xì)胞損傷和膽管損壞為主的臨床綜合性疾病,以女性多見(jiàn)。在臨床實(shí)踐中,AILD患者通常都有甲狀腺功能障礙表現(xiàn),其中最常見(jiàn)的是自身免疫性甲狀腺疾病[3]。有研究表明,AILD患者血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)和游離甲狀腺素(free thyroxine T4,FT4)水平降低,而促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平升高,可能會(huì)導(dǎo)致肝纖維化的進(jìn)展[4]。AILD患者體內(nèi)存在一種或多種針對(duì)甲狀腺組織細(xì)胞成分的自身抗體,這些抗體主要包括抗甲狀腺刺激抗體(anti-thyroid stimulating antibody,TSAB)、甲狀腺刺激阻斷抗體(anti-thyroid hormone-stimulation blocking antibody,TSBAB)和中和抗體(anti-neutralizing antibody,NAb),在AILD的發(fā)生、發(fā)展和臨床轉(zhuǎn)歸方面起著重要作用,但其中的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[5]。本研究旨在分析AIH和PBC患者甲狀腺功能的變化及其對(duì)治療應(yīng)答的影響,為臨床治療AIH和PBC提供依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2020年1月～2022年1月我院就診的AIH患者30例,男5例,女25例,年齡為32～54歲,平均年齡為(47.6±5.3)歲;PBC患者28例,男5例,女23例,年齡為33～54歲,平均年齡為(47.5±5.3)歲。AIH符合2015年歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的《臨床實(shí)踐指南：自身免疫性肝炎》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn),PBC符合《原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療專家共識(shí)(2015年)》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾患有甲狀腺功能異常性疾病;②腎臟排泄功能障礙。另選擇同期健康體檢者32例,男8例,女24例,年齡為32～53歲,平均年齡為(47.5±5.1)歲。本研究得到了我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予AIH患者醋酸潑尼松片(天津力生制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H12020123)10 mg口服,3次/d,逐漸減量;給予PBC患者熊去氧膽酸膠囊(四川科瑞德制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20123205)75 mg口服,3次/d。維持治療。

1.3 血清檢測(cè) 使用濟(jì)南歐萊博技術(shù)有限公司提供的博科BKI2200全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清三碘甲狀腺原氨酸(total-triiodothyronine,T3)、四碘甲狀腺原氨酸(thyroxine,T4)、血清FT3、FT4和TSH水平(上?？道噬锟萍加邢薰?;采用放射分析法檢測(cè)血清抗甲狀腺素受體抗體(anti-thyroglobulin antibodies,TRAb)、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid-peroxidase antibody, TPO-Ab)、抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibodies,TGAb)、甲狀腺素結(jié)合球蛋白(thyroxine-binding globulin,TBG)和甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,TG,天津阿斯?fàn)柹锟萍加邢薰?;使用博科 BK-400 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)(山東萊恩德智能科技公司)。

2 結(jié)果

2.1 三組甲狀腺激素水平比較 AIH組和PBC組血清FT3和FT4水平均顯著低于健康人,而TSH水平則顯著高于健康人,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

2.2 三組血清抗甲狀腺抗體陽(yáng)性率比較 AIH組和PBC組血清TPO-Ab和TG陽(yáng)性率顯著高于健康人,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

2.3 AIH組和PBC組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 在治療1年后,AIH組血清ALT和AST水平,而PBC組血清GGT和ALP水平顯著低于治療前(P<0.05,表3),療效顯著。

2.4 治療應(yīng)答與未應(yīng)答患者血清甲狀腺素和抗體陽(yáng)性率比較 經(jīng)過(guò)1年的治療,AIH組有20例(66.7%)應(yīng)答,PBC組有21例(75.0%)應(yīng)答;應(yīng)答組血清FT3和FT4水平顯著高于未應(yīng)答組,而血清TSH水平及TPO-Ab和TG陽(yáng)性率顯著低于未應(yīng)答組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表4)。

表1 三組血清甲狀腺激素水平比較

表2 三組血清抗甲狀腺抗體陽(yáng)性率(%)比較

表3 AIH組和PBC組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(%)比較

表4 治療應(yīng)答與未應(yīng)答患者血清甲狀腺素和抗體陽(yáng)性率(%)比較

3 討論

AILD是一組由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病,甲狀腺是其靶器官,也是最常見(jiàn)的器官特異性自身免疫性疾病的受累器官,女性多于男性。作為一種器官特異性自身免疫性疾病,最常見(jiàn)的肝外疾病是甲狀腺免疫疾病[8]。目前認(rèn)為,甲狀腺特異性自身免疫性疾病的發(fā)生是由包括遺傳因素在內(nèi)的多種因素介導(dǎo)的,但其確切發(fā)病機(jī)制尚未闡明。對(duì)肝外自身免疫性疾病,尤其是導(dǎo)致AILD的甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制的研究仍然有限[9]。有研究表明,AILD主要影響肝細(xì)胞和膽道系統(tǒng),而肝臟在甲狀腺激素的產(chǎn)生、代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,甲狀腺激素的代謝也會(huì)影響肝臟功能。因此,甲狀腺激素與肝臟之間的相互作用可能會(huì)對(duì)肝病的診斷和治療產(chǎn)生影響[10]。

本研究結(jié)果顯示,AIH組和PBC組血清FT3和FT4水平均顯著低于健康人,而血清TSH水平顯著高于健康人。治療應(yīng)答組血清FT3和FT4水平顯著高于未應(yīng)答組,而血清TSH水平也顯著低于未應(yīng)答組。AILD是由免疫功能紊亂引起的慢性炎癥性肝病,通常伴有甲狀腺炎。游離TSH判斷甲狀腺功能的靈敏指標(biāo)。血漿甲狀腺結(jié)合蛋白在生理或病理狀態(tài)下的結(jié)合能力也能更準(zhǔn)確地反映甲狀腺功能。因此,當(dāng)發(fā)生AILD時(shí),甲狀腺分泌的激素減少,TSH以游離形式釋放到血液中,導(dǎo)致血清FT4水平降低[11]。FT3是甲狀腺激素的一種成分。由于其生物活性,FT3不僅是檢測(cè)甲狀腺功能的靈敏指標(biāo),也是評(píng)估甲狀腺功能的特異性指標(biāo),可反映甲狀腺功能的狀態(tài)。在AILD發(fā)生時(shí),甲狀腺激素分泌過(guò)少,導(dǎo)致FT3水平降低[12]。促甲狀腺激素是腦垂體分泌的一種內(nèi)分泌激素,其不僅能促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖,還能調(diào)節(jié)甲狀腺的血液供應(yīng),并調(diào)節(jié)甲狀腺組織分泌甲狀腺激素。促甲狀腺激素的作用是促進(jìn)甲狀腺分泌甲狀腺素,而甲狀腺素的分泌受甲狀腺激素負(fù)反饋的調(diào)節(jié)。當(dāng)AILD發(fā)生時(shí),促甲狀腺激素分泌減少,當(dāng)血清甲狀腺素水平降低時(shí),促甲狀腺激素分泌增加,刺激甲狀腺分泌更多的促甲狀腺激素[13]。

本研究結(jié)果顯示,AIH組和PBC組血清TPO-Ab和TGAb陽(yáng)性率顯著高于健康人。TPO-Ab與TG結(jié)合,通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞受體和結(jié)合抗體的相互作用激活中性粒細(xì)胞,從而攻擊甲狀腺靶細(xì)胞,導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破裂和損傷[14]?？辜谞钕龠^(guò)氧化物酶抗體還參與激活T淋巴細(xì)胞,從而抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶的活性,減少甲狀腺激素的合成,導(dǎo)致甲狀腺功能減退和感染[15]。甲狀腺感染可通過(guò)改變靶器官的自身抗原或交叉反應(yīng)而誘發(fā)AILD的發(fā)生[16]。

在臨床上,AIH患者會(huì)出現(xiàn)肝功能損傷。由于甲狀腺疾病的臨床表現(xiàn)不典型,往往被忽視[17]。自身免疫性肝炎會(huì)導(dǎo)致人體肝功能指標(biāo)異常,造成能量和各種必需物質(zhì)的缺乏,進(jìn)一步損壞機(jī)體的免疫應(yīng)答功能,降低抵抗力[18]。AILD患者合并存在甲狀腺疾病時(shí),影響了機(jī)體的各種功能,還導(dǎo)致部分患者對(duì)治療不應(yīng)答或不完全應(yīng)答[19,20]。目前,由于臨床醫(yī)師廣泛了解了AILD與甲狀腺功能的問(wèn)題,主動(dòng)監(jiān)測(cè)、篩查增多,發(fā)現(xiàn)的甲狀腺疾病及其表現(xiàn)也更全面。隨著這方面研究的深入,相信更多隱蔽的發(fā)病機(jī)制會(huì)被闡明,更多的評(píng)估手段會(huì)應(yīng)用于臨床,為更好地診治疾病帶來(lái)便利,最終使患者獲益。