王文川,梁闊鵬,何蕊玲,王繼濤,吉曉林,劉成禹,張宣哲,張清格,郭海軍,張 健,高華方,鄭少陽,祁小龍,劉登湘

預計到2030年,全球成人糖尿病患病率將從6.4%上升到7.7%[1],其中2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)患者將多達4.63億人[2]。最新的流行病學調(diào)查顯示,我國成人糖尿病患病率為11.2%[1]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除酒精和其他明確損肝因素以外所致的一種與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應激性肝病[3,4]。NAFLD是目前全世界慢性肝病最常見的病因。一項在世界多個地區(qū)的研究表明,T2DM患者NAFLD患病率約為55.5%[5]。中國NAFLD患病率高達29.2%[6]。目前,NAFLD正在取代乙型肝炎成為中國慢性肝病最主要的病因[7]。本研究開展社區(qū)T2DM合并NAFLD的橫斷面研究,旨在了解其流行率及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2021年7月～9月,在邢臺市東一區(qū)、東二區(qū)、王快區(qū)、北陽東區(qū)和善北區(qū)等5個社區(qū)現(xiàn)場調(diào)查946例T2DM患者。高脂血癥的診斷據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016 年修訂版)》[8]的標準)：甘油三酯≥1.7 mmol/L為高甘油三酯血癥;總膽固醇≥5.2 mmol/L 或低密度脂蛋白膽固醇≥3.4 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇<1.0 mmol/L為高膽固醇血癥。 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷根據(jù)《穩(wěn)定性冠心病診斷和治療指南》[9]的標準：冠狀動脈造影提示冠脈血管中至少有一支血管狹窄≥50%。排除標準：(1)1型糖尿病或其他類型的糖尿病;(2)糖尿病并發(fā)癥急性發(fā)作;(3)大量飲酒人群。依據(jù)美國肝臟病研究協(xié)會發(fā)布的標準[10]：每日攝入乙醇含量男性>42 g,女性>28 g。乙醇含量計算公式為：乙醇(g)=飲酒量(ml)×酒精含量(%)×0.8(酒精比重)。啤酒酒精含量均按4%計算,白酒酒精含量均按45%計算;(4)長期使用可導致肝臟脂肪堆積的藥物,如糖皮質(zhì)激素、合成雌激素、三苯氧胺等;(5)乙型或丙型肝炎病毒感染者。本研究已獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準,受試者簽署知情同意書。

1.2 調(diào)查與檢測 采用統(tǒng)一設(shè)計的調(diào)查表,調(diào)查內(nèi)容包括人口學資料、糖尿病類型和病程、吸煙史、飲酒史。測量身高、體質(zhì)量、血壓和血糖。依據(jù)體質(zhì)指數(shù)(BMI)將患者分為正常體質(zhì)量(BMI<24 kg/m2)組、超重(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)組和肥胖(BMI≥28 kg/m2)組。采用膠體金免疫層析技術(shù)快速檢測血清HBV和HCV標記物(廣州萬孚生物)。

1.3 瞬時彈性成像檢查 使用法國EchosensTM生產(chǎn)的FibroScan?瞬時彈性成像設(shè)備行肝臟硬度檢測(liver stiffness measurement,LSM)和受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter,CAP)檢測。取仰臥位,右手上舉,選擇右腋前線至腋中線 7～9 肋間為測量點,將探頭與掃查部位垂直,囑被檢查者平靜呼吸。質(zhì)量控制標準：至少完成10次以上對LSM的有效測量,取中位數(shù)(kPa),四分位數(shù)與中位數(shù)的比值≤30%。 根據(jù)CAP值[11],將NAFLD分為輕度(238 dB/m≤CAP≤258 dB/m)、中度(259 dB/m≤CAP≤291 dB/m)和重度(CAP≥292 dB/m)。當LSM≥10 kPa[12]提示患者病情已發(fā)展為代償期進展性慢性肝病(compensated advanced chronic liver disease,cACLD)階段。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以%表示,采用卡方檢驗或Fisher精確概率計算。應用Logistic回歸分析影響重度NAFLD發(fā)生的因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 社區(qū)T2DM患者基線特征及合并NAFLD患病情況 在本研究納入的946例T2DM患者中,女性占64.5%,顯著多于男性(35.5%,P<0.05);平均年齡為63.3±8.9歲;合并NAFLD患者664例(70.2%),其中重度334例(50.3%),中度198例(29.8%),輕度132例(19.9%);T2DM合并cACLD者94例(9.9%)。

2.2 不同疾病特征的社區(qū)T2DM患者合并NAFLD發(fā)生率比較 不同體質(zhì)量、是否合并高血脂或冠心病和不同糖尿病病程患者合并NAFLD存在顯著性差異(P<0.05,表1)。

表1 不同特征的T2DM患者NAFLD發(fā)生率(%)比較

2.3 不同特征的社區(qū)T2DM患者cACLD發(fā)生率比較 對社區(qū)T2DM患者臨床特征進行分析發(fā)現(xiàn),超重和肥胖、伴有高血脂和冠心病患者更容易合并cACLD,即超重和肥胖、伴有高血脂和冠心病的T2DM患者cACLD發(fā)生率更高(P<0.05,表2)。

2.4 社區(qū)T2DM患者合并重度NAFLD的多因素分析 經(jīng)二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示,BMI是社區(qū)T2DM患者合并重度NAFLD的獨立影響因素(P<0.05,表3)。超重的社區(qū)T2DM患者合并重度NAFLD的患病風險是正常體質(zhì)量患者的3.8倍(95%CI：2.7～5.3);肥胖的社區(qū)T2DM患者合并重度NAFLD的患病風險是正常體質(zhì)量患者的8.9倍(95%CI：5.8～13.7,表3)。

表2 不同特征的T2DM患者cACLD發(fā)生率(%)比較

表3 影響社區(qū)T2DM合并重度NAFLD多因素分析

3 討論

肝臟是人體重要的代謝器官。碳水化合物和脂肪紊亂會導致肝臟出現(xiàn)胰島素抵抗[13]。多項研究表明,NAFLD患者更容易合并糖尿病[14,15]。糖代謝異常與脂代謝異?；橐蚬鸞13],T2DM與NAFLD互相促進,容易加速肝纖維化進展,最終造成肝硬化或肝細胞癌等不良結(jié)局。

橫斷面研究表明,T2DM合并輕、中、重度NAFLD患者BMI均顯著增加[16]。該結(jié)論與本研究相符,即BMI越大,NAFLD程度越嚴重,合并代償期進展性慢性肝病的比例也更高。當BMI升高時,肝臟脂代謝異常,甘油三酯和極低密度脂蛋白(VLDL)分泌功能受損,肝臟脂代謝動態(tài)平衡失調(diào),最終會導致脂肪肝[13]。肝星狀細胞(HSCs)的過度激活是脂代謝障礙,引起肝纖維化的重要過程[17,18]。2019年一項世界多個地區(qū)的研究表明,T2DM患者NAFLD患病率約為55.5%[5]。本研究表明T2DM合并NAFLD患病率為70.2%,T2DM合并cACLD患病率為9.9%。在美國,有超過180萬糖尿病患者并發(fā)NAFLD,這些患者發(fā)生心血管疾病、失代償期肝硬化和肝細胞癌的風險升高[19]。這些結(jié)果與本研究結(jié)論相符,有高血脂和冠心病的調(diào)查對象NAFLD嚴重程度與血脂正常和無冠心病者有顯著性差異,是否合并cACLD亦有顯著性差異。冠心病可能促進肝纖維化的過程。非酒精性脂肪性肝病患者呈全身炎癥狀態(tài),后者可進一步增加動脈粥樣硬化的發(fā)生。低密度脂蛋白-c、甘油三酯和載脂蛋白B升高或高密度脂蛋白降低導致頸動脈內(nèi)膜-中層厚度增加,導致更多的血管內(nèi)皮細胞病變[20,21]。

研究表明,在NAFLD患者中約有25%為非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH),每年1%～2%NASH相關(guān)性肝硬化會發(fā)展為肝細胞癌,且NASH可不經(jīng)過肝硬化階段直接轉(zhuǎn)變?yōu)楦渭毎22]。NAFLD合并 T2DM 患者與無 NAFLD患者比,全因死亡率增加2.2倍[23]。同時,NAFLD 合并T2DM患者死亡率為5.9% ,顯著高于其他慢性肝病[22]。此外,冠心病可能促進肝纖維化進展[20,24]。當動脈粥樣硬化時,甘油三酯代謝合成增加,在肝細胞中脂肪的異常堆積導致肝臟胰島素信號通路明顯紊亂[25,26,],從而引起NAFLD,并促進肝纖維化進展。因此,合并超重或肥胖、高血脂和冠心病的社區(qū)T2DM患者應早期篩查NAFLD,明確其肝病病變程度,以便及早采取干預措施,防止肝纖維化、肝硬化和肝癌的發(fā)生和發(fā)展[23]。

本研究存在一些局限性：1)本研究針對登記在冊的社區(qū)T2DM人群進行調(diào)查和檢測,存在一部分未確診或者未登記的T2DM患者,可能導致一些選擇性偏倚?；谏鐓^(qū)T2DM患者較基于住院T2DM患者有較好的代表性,盡可能地避免了選擇偏倚;2)本研究納入T2DM患者的平均年齡偏大,女性占比較多,可能會對年齡段和不同性別結(jié)果造成一些影響。

綜上所述,本組T2DM合并NAFLD患病率較高,合并cACLD患病率也達到9.9%。BMI是社區(qū)T2DM合并重度NAFLD的獨立影響因素。對于肥胖和超重的T2DM患者,應高度關(guān)注NAFLD和cACLD進展情況,及時處理。