黃潔杰,鄭 倩,呂 睿,王瑞萍

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與脂代謝紊亂、肥胖、血糖異常等胰島素抵抗和遺傳易感性均密切相關(guān)的慢性肝病,以肝細(xì)胞脂類物質(zhì)蓄積為其主要病理學(xué)改變,糾正代謝紊亂是防治NAFLD的策略之一[1]。除生活方式干預(yù)外,國內(nèi)外診治指南均建議對糖代謝異常者可應(yīng)用胰島素曾敏劑或胰高糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑,以控制血糖[2,3]。利拉魯肽作為GLP-1受體激動劑,不僅具有降糖效果,還能改善脂代謝,加速脂質(zhì)清除,用于NAFLD合并2型糖尿病患者的治療療效已得到廣泛的認(rèn)可[4]。另外,近年有學(xué)者提出[5],他汀類藥物可調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝,改善NAFLD病情,使患者獲益,但其應(yīng)用效果還缺乏廣泛的臨床試驗(yàn)證據(jù)。本研究采用前瞻性單中心研究,應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療糖脂代謝異常的NAFLD患者,觀察了短期療效和安全性,為NAFLD臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2020年1月～2022年12月我院收治的伴糖脂代謝異常的NAFLD患者86例,男性49例,女性37例;年齡為30～62歲,平均年齡為(41.1±5.7)歲;體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)為24.3～35.1 kg/m2,平均為(28.5±1.8)kg/m2。NAFLD診斷符合《中國脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議(2019年修訂版)》[2]的標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡≥18歲;⑵空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≥5.6 mmol/L或餐后2 h血糖(postprandial 2 h blood glucose,2hPG)≥7.8 mmol/L;⑶血清總膽固醇(total cholesterol,TC)≥5.2 mmol/L或三酰甘油(triacylglycerol,TG)≥1.8 mmol/L;⑷BMI>24 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等其他肝病;⑵合并嚴(yán)重的感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病;⑶伴心肌梗死、卒中、腎衰竭等心腦血管疾病或腎功能障礙;⑷因甲狀腺功能低下等引起的脂代謝障礙;⑸對他汀類藥物或GLP-1類似物過敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對照組和觀察組,每組43例,兩組性別、年齡、BMI、糖脂代謝和肝功能指標(biāo)等基線資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性?；颊吆炇鹬委熤橥鈺?本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核、批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 指導(dǎo)兩組患者糾正不良的生活方式,保持健康飲食和有氧運(yùn)動。給予對照組利拉魯肽注射液(諾和諾德制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20110026)0.6 mg睡前皮下注射,1次/d,1周后根據(jù)血糖水平增量至1.2 mg/次,6周后根據(jù)血糖水平增量至1.8 mg/次;觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣片(浙江新東港藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20133127)20 mg晚餐時口服,1次/d。兩組均連續(xù)治療觀察12 w。

1.3 檢測與檢查 使用日本OLYMPUS公司生產(chǎn)的AU2700自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo);使用2016年Xia[6]等提出的中國人內(nèi)臟脂肪指數(shù)(visceral adiposity index,VAI)計(jì)算公式計(jì)算VAI,男性VAI=-267.93+0.68×年齡(歲)+0.03×BMI(kg/m2)+4.00×腰圍(cm)+22.00×lgTG(mmol/L)—16.32×HDL-C(mmol/L),女性VAI=-187.32+1.71×年齡(歲)+4.23×BMI(kg/m2)+1.12×腰圍(cm)+39.76×lgTG(mmol/L)—11.66×HDL-C(mmol/L);使用2005年Kahn[7]提出的脂質(zhì)蓄積指數(shù)(lipid accumulation product index,LAP)計(jì)算公式計(jì)算LAP,男性LAP=[腰圍(cm)—65]×TG(mmol/L),女性LAP=[腰圍(cm)—58]×TG(mmol/L);使用法國Echosens公司生產(chǎn)的FibroScan瞬時彈性成像探測儀行肝臟硬度檢測(liver stiffness measurement,LSM)和受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter,CAP)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能和有關(guān)指標(biāo)比較 在治療12 w末,觀察組血清ALT和GGT及LSM和CAP均顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

2.2 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較 在治療12 w末,兩組FPG和2 hPG水平均現(xiàn)在下降,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組VAI和LAP均顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

2.3 兩組血脂水平比較 在治療12 w末,觀察組血清TC、TG和LDL-C水平顯著低于對照組,而血清HDL-C水平顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表3)。

表1 兩組有關(guān)指標(biāo)比較

表2 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較

表3 兩組血脂水平比較

3 討論

隨著不良生活習(xí)慣的流行,NAFLD患病率也逐年升高。據(jù)報(bào)道[8],目前全球NAFLD患病率為25%,中國城市人群NAFLD患病率高達(dá)29%。尚無公認(rèn)的有效治療NAFLD的藥物,一般以改變飲食結(jié)構(gòu)、運(yùn)動等非藥物治療為基礎(chǔ),結(jié)合去除NAFLD致病因素和發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié),糾正代謝紊亂,予以改善胰島素抵抗、調(diào)脂、降糖、抗炎、抗纖維化等治療,并無統(tǒng)一的方案[9]。利拉魯肽作為新型降糖藥,可促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌,降糖效果好,能緩解胰島素抵抗,還具有抗炎和調(diào)脂等作用,可用于治療糖代謝異常的NAFLD患者,對減輕NAFLD病情有利[10]。他汀類藥物是臨床常用的調(diào)脂藥,尚無指南建議NAFLD常規(guī)應(yīng)用他汀類藥物治療。但近年研究顯示[11,12],阿托伐他汀可激活蛋白激酶A,介導(dǎo)脂滴包被蛋白5(perilipin 5)的磷酸化,并激活核因子E2相關(guān)因子2/Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1信號通路,發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用,促進(jìn)脂肪分解,減少肝內(nèi)異常蓄積的脂質(zhì)。有學(xué)者將阿托伐他汀用于NAFLD短期治療,發(fā)現(xiàn)患者脂代謝紊亂和胰島素抵抗均得到改善,不良反應(yīng)不多且輕微,短期療效和安全性良好[13]。

在本研究,觀察組治療后血清TC、TG和LDL-C水平均現(xiàn)在低于對照組,而HDL-C水平現(xiàn)在高于對照組,提示利拉魯肽聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療能改善脂代謝紊亂,減輕脂質(zhì)蓄積。然而,他汀類是否能使NAFLD患者獲益尚存在爭議[14,15]。有學(xué)者認(rèn)為,雖然他汀類具有調(diào)脂作用,但對降低肝臟脂質(zhì)蓄積的作用微乎其微,并不能改善NAFLD患者肝功能異常。也有學(xué)者認(rèn)為,他汀類的抗炎作用可抑制肝臟炎癥反應(yīng),抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB和Nod樣受體蛋白3炎癥小體信號通路,減少白細(xì)胞介素-1β等炎癥因子的表達(dá),緩解肝功能損傷,延緩NAFLD病情進(jìn)展。本研究提示利拉魯肽聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療能顯著改善糖脂代謝,使NAFLD患者獲益。他汀類可調(diào)控過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)的活化,改善線粒體功能,抑制脂肪酸氧化,減輕肝細(xì)胞損傷。阿托伐他汀鈣能有效抑制非酒精性脂肪性肝炎大鼠炎癥反應(yīng),并修復(fù)肝星狀細(xì)胞和竇內(nèi)皮細(xì)胞功能,改善肝臟病理學(xué)改變[16-18]。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后VAI和LAP指數(shù)均顯著低于對照組,提示利拉魯肽聯(lián)合阿托伐他汀鈣在短期治療后也能有效緩解內(nèi)臟脂肪蓄積,抑制NAFLD進(jìn)展。阿托伐他汀鈣的抗氧化應(yīng)激作用能促進(jìn)脂肪分解,使內(nèi)臟脂肪快速消耗、分解,聯(lián)合利拉魯肽的飽腹感增加、胃排空延遲作用,減少患者能量攝入,實(shí)現(xiàn)短期降低內(nèi)臟脂肪蓄積的作用[19,20]。不僅如此,觀察組治療后LSM和CAP也顯著低于對照組,表明聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療,可通過減輕肝臟脂肪蓄積,減輕肝纖維化改變,抑制NAFLD進(jìn)展,療效值得肯定。有報(bào)道指出[21],他汀類藥物可能導(dǎo)致血糖異常,臨床使用時應(yīng)注意監(jiān)測。本研究兩組治療后FPG和2hPG水平均下降,但治療后組間并無顯著性差異,提示阿托伐他汀鈣片的應(yīng)用并未造成血糖異常等嚴(yán)重不良反應(yīng),聯(lián)合利拉魯肽治療安全性良好。由于治療時間尚短,影響療效的混雜因素較多且難以控制,可能影響了對療效的觀察。