靳珂珂,丁惠國

門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)指形成于門靜脈主干、肝內(nèi)門靜脈分支、腸系膜靜脈或脾靜脈的血栓[1]。PVT是肝硬化患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。失代償期肝硬化患者PVT患病率高于代償期肝硬化患者(9.36%對5.24%,P=0.04),并發(fā)PVT者發(fā)生靜脈曲張破裂出血(EVB)的比例顯著高于無PVT者(47.33%對19.63%,P<0.001)[2]。當(dāng)肝移植患者并發(fā)血栓延伸至腸系膜上靜脈(superior mesenteric vein,SMV)時(shí),術(shù)后病死率增加[3]。PVT形成會(huì)影響肝臟血流,增加門靜脈壓力,進(jìn)而可能增加EVB、腹水、腸缺血壞死等臨床并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。但是,關(guān)于肝硬化并發(fā)PVT形成的危險(xiǎn)因素、對門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥、肝病進(jìn)展和病死率的影響仍未完全闡明,肝硬化并發(fā)PVT患者的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測及抗凝治療仍有待進(jìn)一步研究。

1 危險(xiǎn)因素

基于血栓形成的“Virchow三要素”,肝硬化患者門靜脈血流速度減慢、血管壁損傷和血液高凝狀態(tài)參與了PVT形成。

1.1 門靜脈血流速度減慢 研究表明,門靜脈血流速度<15 cm/s,新發(fā)PVT的風(fēng)險(xiǎn)將增加 6 倍[3]。非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β receptor blockers,NSBB)作為降低門靜脈高壓、預(yù)防EVB的藥物在臨床上應(yīng)用廣泛,其對于PVT形成的影響也值得關(guān)注。一項(xiàng)前瞻性研究指出,獨(dú)立于基線靜息門靜脈血流速度和心率,應(yīng)用NSBB是肝硬化患者PVT發(fā)展的危險(xiǎn)因素,但關(guān)于NSBB在PVT形成中的獨(dú)立作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究以優(yōu)化藥物臨床應(yīng)用[4]。

1.2 脾切除術(shù)等導(dǎo)致血小板增多 腹部手術(shù)是肝硬化患者局部血管損傷的常見原因,脾切除術(shù)和脾動(dòng)脈栓塞術(shù)作為治療肝硬化門靜脈高壓和脾功能亢進(jìn)癥的主要手術(shù)方法也是導(dǎo)致PVT形成的危險(xiǎn)因素。脾切除術(shù)后PVT形成應(yīng)充分考慮手術(shù)因素、解剖因素和止血系統(tǒng)的變化。較長的手術(shù)時(shí)間與PVT形成獨(dú)立相關(guān),脾切除術(shù)后接受延長的預(yù)防血栓形成治療療程的患者總體血栓形成率顯著降低[5]。術(shù)前脾靜脈直徑較大(>8 mm)、較大的脾臟體積、較寬的門靜脈直徑、較低的門靜脈血流速度、術(shù)后最高血小板計(jì)數(shù)與術(shù)前血小板計(jì)數(shù)比值、術(shù)前血小板計(jì)數(shù)(<50×109/ L)、白細(xì)胞和血紅蛋白降低、并發(fā)腹水、術(shù)前出血史是脾切除術(shù)后PVT形成的危險(xiǎn)因素[6-8]。血小板減少癥常見于晚期慢性肝病患者,不僅與脾切除術(shù)后血栓形成有關(guān),還與術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。對于接受手術(shù)操作的慢性肝病患者,可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的血小板閾值尚未達(dá)成一致?；诟斡不尘跋聫?fù)雜的止血系統(tǒng)改變,不建議常規(guī)輸注血小板、新鮮冰凍血漿或凝血酶原復(fù)合物以期降低圍手術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn),而對于血小板計(jì)數(shù)<20×109/L且無法局部止血的高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù),如經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)、內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)、內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)、拔牙手術(shù)等,歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)建議術(shù)前酌情考慮血小板輸注或應(yīng)用血小板生成素(TPO)受體激動(dòng)劑治療[9,10]。美國胃腸病研究學(xué)會(huì)建議對擬行中高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)且血小板計(jì)數(shù)<50×109/L的肝硬化患者進(jìn)行治療,且TPO受體激動(dòng)劑可以作為術(shù)前血小板輸注的替代治療方案[11,12]。關(guān)于肝硬化患者應(yīng)用TPO受體激動(dòng)劑是否會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),相較于盧曲波帕和阿伐曲波帕,艾曲波帕增加了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[13]。目前,尚需更多的臨床研究確定術(shù)前需要治療以防止術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的血小板閾值,以指導(dǎo)制定升血小板藥物臨床適用的標(biāo)準(zhǔn)和劑量,以達(dá)到最大限度地臨床獲益,降低治療無應(yīng)答率和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 感染和炎癥 細(xì)菌感染常見于失代償肝硬化或慢加急性肝衰竭患者,嚴(yán)重影響預(yù)后[14]。研究發(fā)現(xiàn),在失代償期肝硬化患者,由感染驅(qū)動(dòng)的天然抗凝劑的顯著減少可能會(huì)破壞止血平衡,導(dǎo)致高凝狀態(tài),進(jìn)而增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。細(xì)菌感染與血小板聚集率降低有關(guān),但僅在血小板計(jì)數(shù)< 100 ×109/L的患者中觀察到血小板聚集功能受損,表明炎癥可能依賴于血小板減少的嚴(yán)重程度,且受損的血小板聚集功能在感染得到初步控制后仍會(huì)持續(xù)存在甚至進(jìn)一步下降[15]。因此,細(xì)菌感染影響失代償期肝硬化患者的止血平衡,增加血栓形成或出血的風(fēng)險(xiǎn)。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是腸道革蘭氏陰性細(xì)菌外壁的組成成分。研究表明,LPS可促進(jìn)血小板活化,有助于內(nèi)皮細(xì)胞釋放凝血因子Ⅷ[16,17],在腸道菌群失調(diào)引起腸道屏障功能受損時(shí),腸道通透性增加,LPS可進(jìn)入體循環(huán)進(jìn)而導(dǎo)致低度內(nèi)毒素血癥。低度內(nèi)毒素血癥被認(rèn)為可能是PVT形成的重要因素,而消除內(nèi)毒素血癥或消除LPS毒性的治療方案有助于調(diào)節(jié)凝血激活過程并降低PVT形成的風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 止血再平衡 肝硬化患者的止血系統(tǒng)受到多方面的影響,各因素之間的作用可能相互抵消,存在“止血再平衡”[18,19],但這是一種脆弱的平衡,急性腎損傷、貧血、感染和應(yīng)用抗血小板或抗凝藥物等可能使平衡傾斜而導(dǎo)致出血或血栓形成[11]。高水平的凝血因子Ⅷ(FVIII)、低水平的蛋白C(protein C,PC)及兩者的比值升高可以反映肝硬化患者的高凝狀態(tài)[20]。血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM)可以激活并增強(qiáng)PC活性,而肝硬化患者血漿對TM的抗凝作用存在抵抗,促凝因子失衡成為PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這種高凝狀態(tài)在Child-Pugh C級患者比Child-Pugh A級或B級患者更顯著,與不良預(yù)后有關(guān)[21,22]。目前,臨床實(shí)踐評估凝血功能的常規(guī)檢驗(yàn)指標(biāo)很難權(quán)衡肝硬化患者血栓形成或?qū)е鲁鲅钠胶恻c(diǎn),需要進(jìn)一步研究血栓彈力圖或凝血酶生成試驗(yàn)等檢驗(yàn)方法在全面評價(jià)肝硬化患者凝血系統(tǒng)方面的適用性。

2 自然病程

肝硬化患者PVT形成早期無明顯的臨床表現(xiàn),通常在常規(guī)的影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。因此,臨床上準(zhǔn)確判斷PVT形成的時(shí)間有一定的難度。根據(jù)臨床表現(xiàn)差異,肝硬化并發(fā)PVT可以分為急性癥狀性和非急性癥狀性。肝硬化患者出現(xiàn)急性腹痛持續(xù)超過24小時(shí),無論是否伴有發(fā)熱或腸梗阻,均應(yīng)考慮急性PVT形成的可能[1,23]。基于時(shí)間分類,“慢性”一般用于描述在假定發(fā)病時(shí)間后持續(xù)超過6個(gè)月的PVT。在一項(xiàng)對100例近期形成PVT患者的前瞻性研究中,6個(gè)月內(nèi)未發(fā)生血管再通的患者在此后的6～12個(gè)月內(nèi)未發(fā)生血管再通。盡管經(jīng)過抗凝治療,大部分患者仍發(fā)生了門靜脈海綿樣變(cavernous transformation of the portal vein,CTPV)[24],但CTPV可以發(fā)生在門靜脈阻塞的6～20天內(nèi),不一定代表著PVT形成的慢性病程[25]。此外,研究證實(shí)未經(jīng)治療的PVT存在自發(fā)再通的情況[26,27]。直徑<9 mm的大側(cè)支血管內(nèi)血栓形成和基于4因子的肝纖維化指數(shù)(fibrosis 4 score,FIB-4)低的患者將有可能發(fā)生PVT自發(fā)再通[26]。對于接受肝移植患者PVT進(jìn)行病理學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)納入研究的非惡性PVT均由內(nèi)膜纖維化伴或不伴有富含纖維蛋白的血栓構(gòu)成,提示部分肝硬化患者的PVT不一定是由纖維蛋白血栓發(fā)展而來,而可能是由肝硬化及其并發(fā)癥在門靜脈引起的管腔狹窄或閉塞。因此,盡管抗凝治療可能有助于預(yù)防新發(fā)纖維蛋白血栓的形成,對于僅由纖維化成分造成的管腔狹窄者可能無法再通[27,28]。

3 影像學(xué)監(jiān)測

超聲檢查以其經(jīng)濟(jì)、便利的優(yōu)勢作為PVT的初篩檢查方法被廣泛應(yīng)用。當(dāng)PVT完全閉塞且局限于門靜脈主干或肝內(nèi)門靜脈分支時(shí),其具有較高的敏感性和特異性。若血栓未完全堵塞血管或局限于十二指腸后方的門脈主干或僅涉及腸系膜靜脈,超聲檢查的準(zhǔn)確性較差。二維灰階超聲顯示良性血栓為等回聲或低回聲物質(zhì)填充血管,惡性PVT的特異性征象包括門靜脈擴(kuò)張、血管壁破裂和血栓內(nèi)動(dòng)脈新生血管,可以通過彩色多普勒超聲觀察到[29]。若超聲檢查無法明確PVT的診斷,應(yīng)考慮CT或MR檢查,以協(xié)助血栓阻塞部位和程度的分析。此外,基于臨床指標(biāo)及影像學(xué)檢查的無創(chuàng)性診斷標(biāo)準(zhǔn),如血清AFP >1000 ng/dL、靜脈擴(kuò)張、血栓強(qiáng)化、新生血管和鄰近原發(fā)肝癌位置等,至少存在以上三種情況,有助于區(qū)分腫瘤性栓塞和無癥狀性PVT[30]。鑒于肝硬化并發(fā)PVT存在穩(wěn)定、自發(fā)再通、進(jìn)展、復(fù)發(fā)等自然病程,建議在初次診斷PVT時(shí),對于阻塞部位、管腔阻塞程度和血栓形成的急慢性程度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化記錄,以便對后續(xù)疾病轉(zhuǎn)歸或治療反應(yīng)進(jìn)行客觀的評價(jià)。

4 抗凝管理

抗凝是治療肝硬化并發(fā)PVT患者的方法之一,而肝硬化患者多并發(fā)食管胃靜脈曲張,有一定的出血風(fēng)險(xiǎn)?？鼓委煵粫?huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn),且抗凝具有降低肝組織炎癥和改善肝臟合成功能的作用?？鼓委熤袛嗯cPVT復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[31-33]。影響肝硬化患者出血預(yù)后的因素是多器官功能衰竭和臨床并發(fā)癥的嚴(yán)重程度,而不是抗凝治療本身[34]?？鼓委熆瑟?dú)立于血管再通降低肝硬化患者全因死亡率[35]。盡管抗凝治療可促進(jìn)門靜脈再通及減少血栓復(fù)發(fā)率,但肝硬化并發(fā)PVT患者抗凝治療的最佳時(shí)機(jī)、持續(xù)時(shí)間和藥物選擇仍有待進(jìn)一步研究(表1)。

表1 肝硬化并發(fā)PVT抗凝指導(dǎo)意見