孫嘉軒 劉艷 梁鵬飛 鄭亦慧 胡屹 陳靜 徐飚

結核病是由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)引起的一種傳染性疾病,全球約有1/4的人口感染結核分枝桿菌,其中大多數(shù)處于結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection, LTBI)狀態(tài),且約有5%～10%會在一生中的某個階段發(fā)生活動性結核病。在結核病負擔較高的中低收入國家中,超過50%的痰涂片陽性結核病患者的家庭接觸者會發(fā)生LTBI[1-2]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)建議,LTBI人群應接受預防性抗結核治療(tuberculosis preventive therapy, TPT),以實現(xiàn)2035年消除全球結核病流行的目標[3-4]。結核病患者的密切接觸者是感染結核分枝桿菌和發(fā)生結核病的高危人群,也是高負擔國家實現(xiàn)終止結核病流行需要重點關注的人群,但迄今為止,針對結核病患者的密切接觸者發(fā)生活動性結核病的風險研究仍受限于LTBI的檢測方法和成本,以及長期的發(fā)病風險隨訪和監(jiān)測。因此,在這一人群中開展基于LTBI 感染狀態(tài)的結核病發(fā)病風險研究具有重要的疾病防控價值和策略意義。

結核病患者的密切接觸者包括家庭成員、同事或同學等,值得關注的是,家庭內密切接觸者因其接觸時間長、接觸強度大,發(fā)展為活動性結核病的風險明顯高于一般人群[5]。因此,準確識別家庭內密切接觸者的結核感染狀態(tài),有助于更好地了解結核病發(fā)病機制,掌握高危人群發(fā)病風險,及時采取預防策略以減少發(fā)病。本研究旨在以確診登記的病原學陽性結核病患者為指示病例,對其家庭內密切接觸者開展結核感染篩查,并基于結核病監(jiān)測系統(tǒng)識別其家庭內密切接觸者的結核病發(fā)病情況,并評估發(fā)生LTBI對近期結核病發(fā)病風險的影響,為完善家庭內密切接觸者篩查策略、控制結核病流行提供科學依據(jù)。

對象和方法

一、研究對象

采用前瞻性研究方法,以“中國疾病預防控制信息系統(tǒng)”子系統(tǒng)“結核病管理信息系統(tǒng)”中搜集到的2018年1月1日至2021年12月31日確診登記的上海市普陀區(qū)病原學陽性敏感肺結核患者為指示病例,收集所有指示病例相關信息并編碼識別其家庭內密切接觸者,通過癥狀篩查和γ-干擾素釋放試驗(inter gamma release assay,IGRA)檢測密切接觸者基線LTBI情況,并在此后的12個月內提供3次自愿檢測,要求每名密切接觸者至少完成1次感染檢測,再依托上海市結核病登記報告系統(tǒng)監(jiān)測并隨訪其結核病發(fā)病情況。

二、研究方法

1.基本信息收集:指示病例收集信息包括:基本信息(性別、年齡)、就診情況(癥狀出現(xiàn)時間、確診時間)、臨床診斷(病原學診斷結果、有否空洞、是否耐藥、是否合并肺外結核、是否合并糖尿病)、治療史及關鍵月末(2個月末)痰菌陰轉情況等信息。

指示病例的家庭內密切接觸者基本信息由經統(tǒng)一培訓的社區(qū)衛(wèi)生服務中心醫(yī)生收集,包括其性別、年齡及職業(yè)(是否學生)等。其中,2018年5月1日前的病原學陽性肺結核診斷參照《WS 288—2008肺結核診斷標準》[6],5月1日后參照新修訂的《WS 288—2017肺結核診斷》[7]標準;本研究以痰液涂片、培養(yǎng)或者分子生物學檢測任一陽性結果為病原學陽性;所有患者均對異煙肼、利福平、乙胺丁醇、卡那霉素和氧氟沙星等5種藥物敏感。

2.家庭內密切接觸者篩查:將指示病例在開始抗結核治療前3個月內,與其共處同一密閉空間內超過1晚,或白天相處較為頻繁或時間較長者定義為家庭內密切接觸者[5]。對其進行如下篩查:(1)肺結核癥狀篩查:由社區(qū)醫(yī)生對密切接觸者開展肺結核可疑癥狀篩查,包括:咳嗽、咳痰、咯血或血痰、發(fā)熱、胸痛及夜間盜汗等。(2)LTBI篩查:LTBI是指人體對結核分枝桿菌抗原刺激所產生的一種持續(xù)性免疫狀態(tài),且無活動性結核病的臨床癥狀和影像學改變。本研究中,社區(qū)醫(yī)生將根據(jù)指示病例識別的家庭內密切接觸者轉介至社區(qū)衛(wèi)生服務中心,采集每名家庭內密切接觸者4～5 ml外周靜脈血,保存至肝素鋰抗凝管中,使用QuantiFERON-TB Gold In-Tube(QFT-GIT)試劑盒進行IGRA檢測,并在后續(xù)的3、6、12個月(分別為“3月序、6月序、12月序”)提供自愿IGRA檢測,并計算累計LTBI感染率。(3)胸部影像學檢查:將有肺結核可疑癥狀或結核感染檢測結果陽性者轉診至結核病定點醫(yī)院,通過胸部影像學檢查明確診斷。

3.結核病發(fā)病報告:對所有納入研究的家庭內密切接觸者開展前瞻性觀察,依托上海市結核病登記報告系統(tǒng)隨訪監(jiān)測其活動性肺結核發(fā)病情況,計算其在接觸近期的人年發(fā)病密度。鑒于LTBI的近期和遠期感染發(fā)病風險可能不同,本調查根據(jù)患者入組時間僅報告結核病患者家庭內密切接觸者1～4年隨訪期間的人年發(fā)病密度差異。其中,人年計算的起點是每名密切接觸者LTBI感染狀態(tài)確認時間,終點為密切接觸者結核病發(fā)病時間或研究結束(2022年12月31日)。并將12個月內發(fā)生陽轉的家庭內密切接觸者陰性階段的觀察時間歸入陰性密接組。

三、統(tǒng)計學處理

應用R 4.3.1軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析,呈偏態(tài)分布的計量資料以“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]”描述,兩組間差異的比較采用Mann-WhitneyU檢驗;計數(shù)資料以“例/名(構成比/百分率,%)”描述,兩組間差異的比較采用卡方檢驗。使用二分類logistic 回歸方法對指示病例特征對家庭內密切接觸者發(fā)生LTBI的影響因素進行單因素和多因素分析。使用Stata 16.0軟件對LTBI者和非LTBI者、不同年齡分組的發(fā)病密度進行分層分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、家庭內密切接觸者IGRA檢測情況

2018—2021年,上海市普陀區(qū)共報告168例病原學陽性敏感肺結核患者,識別家庭內密切接觸者284名,包括男性103名(36.2%),女性181名(63.7%);年齡范圍為5～97歲,中位數(shù)(四分位數(shù))為57(40,65)歲;18名學生。

284名密切接觸者中,有76名首次IGRA檢測LTBI為陽性,LTBI感染率為26.8%,但無相應的活動性肺結核癥狀或胸部影像學檢查等臨床證據(jù),未發(fā)現(xiàn)活動性結核病患者。在此后12個月內,有167名密切接觸者至少進行了2次感染檢測,其中,124名研究對象在3月序進行了檢測,76名研究對象在6月序進行了檢測,86名研究對象在12月序進行了檢測。在首次IGRA檢測結果為陰性的208名密切接觸者中,有12名在3月序陽轉,3名在6月序陽轉,7名在12月序陽轉。所有密切接觸者累計感染率為34.5%(98/284),且男性感染率明顯高于女性,差異有統(tǒng)計學意義。密切接觸者LTBI分布特征見表1。

表1 2018—2021年上海市普陀區(qū)病原學陽性敏感肺結核患者家庭內密切接觸者結核分枝桿菌潛伏感染分布特征

二、家庭內密切接觸者發(fā)生LTBI影響因素分析

以是否發(fā)生LTBI為二分類變量,將指示病例特征和家庭內密切接觸者的性別、年齡等因素進行單因素分析。結果顯示,指示病例確診時痰涂片為陽性、第2個月末痰檢結果仍然為陽性,其密切接觸者發(fā)生潛伏感染的比例均明顯高于指示病例確診時痰涂片為陰性、第2個月末痰檢結果仍為陰性的密切接觸者,且女性密切接觸者發(fā)生潛伏感染的比例明顯高于男性密切接觸者,具體見表2。

表2 2018—2021年上海市普陀區(qū)病原學陽性敏感肺結核患者家庭內密切接觸者發(fā)生結核分枝桿菌潛伏感染單因素分析

根據(jù)文獻和結核病病原學特征,對家庭內密切接觸者的性別、年齡及單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素進行多因素二分類logistic回歸分析,變量賦值見表3。結果顯示,指示病例在第2個月末痰檢結果仍為陽性的家庭內密切接觸者發(fā)生潛伏感染的風險更高(OR=7.167,95%CI: 2.399～26.587,P=0.001),具體見表4。

表3 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表4 2018—2021年上海市普陀區(qū)病原學陽性敏感肺結核患者家庭內密切接觸者發(fā)生結核分枝桿菌潛伏感染多因素分析

三、家庭內密切接觸者中新診斷肺結核患者特征

截至2022年12月31日,284名家庭內密切接觸者中新診斷5例(1.8%)肺結核患者,分別來自不同的指示病例。5例患者均為女性;發(fā)病年齡范圍為8～75歲,年齡中位數(shù)為63(30,65)歲;結核病發(fā)病時間自接觸指示病例起計算,最短為0.17年,最長為1.92年;4例患者LTB篩查IGRA檢測至少1次陽性。新發(fā)肺結核患者發(fā)病特征見表5。

表5 家庭內密切接觸者新發(fā)肺結核患者發(fā)病特征

四、家庭內密切接觸者近期結核病發(fā)病風險

研究期間,284名家庭內密切接觸者共觀察720.17人年,隨訪時間中位數(shù)為1.92人年。肺結核患者家庭內密切接觸者的近期結核病發(fā)病密度為6.94/1000人年(5/720.17人年)。其中,98名LTBI任一次陽性密切接觸者共觀察253.83人年,近期結核病發(fā)病密度為15.76/1000人年(4/253.83人年);186名陰性密切接觸者共觀察466.34人年,近期結核病發(fā)病密度為2.14/1000人年(1/466.34人年),陽性與陰性密切接觸者發(fā)病密度的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.607,P=0.106)。15名基線年齡在16歲以下的密切接觸者共觀察35.00人年,發(fā)現(xiàn)1例新發(fā)患者,近期發(fā)病密度為28.57/1000人年(1/35.00人年);24名16～30歲密切接觸者共觀察69.42人年,發(fā)現(xiàn)1例新發(fā)患者,近期發(fā)病密度為14.41/1000人年(1/69.42人年);31～60歲年齡組無發(fā)病;96名61～75歲密切接觸者共觀察224.67人年,共發(fā)現(xiàn)3例新發(fā)患者,近期發(fā)病密度為13.35/1000人年(3/224.67人年);75歲以上年齡組無發(fā)病。不同年齡組近期發(fā)病密度差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.453,P=0.797)。

討 論

世界衛(wèi)生組織提出“終止結核病策略”,要求2035年的結核病發(fā)病率在2015年的基礎上下降90%[8]。根據(jù)相關指南建議,在結核病發(fā)病率較低的國家,細菌學確診的結核病患者其家庭內密切接觸者均應進行LTBI的系統(tǒng)性檢測和治療[5]?，F(xiàn)行的中國結核病預防控制工作技術規(guī)范中也要求對病原學陽性肺結核患者的密切接觸者開展結核病可疑癥狀篩查,并對有結核病可疑癥狀者進行結核病檢查。而上海市靜安區(qū)相關研究表明,涂陽肺結核患者密切接觸者中活動性肺結核檢出率為1.240%[9],其中多數(shù)無肺結核可疑癥狀。因此,僅基于結核病可疑癥狀開展接觸者篩查可能導致潛在的肺結核患者及LTBI者不能被充分發(fā)現(xiàn)。本研究對家庭內密切接觸者在1年內進行了多次LTBI檢測和隨訪,發(fā)現(xiàn)陽性率累計增加了7.7%,準確識別了家庭密切接觸者的結核感染狀態(tài),提示密切接觸者篩查策略應合理考慮篩查時機和篩查頻次,也為后續(xù)精準實施感染者癥狀監(jiān)測和隨訪提供了依據(jù)。

有研究表明,家庭內密切接觸者發(fā)生LTBI的風險最大[10]。本研究得出普陀區(qū)結核病患者的家庭內密切接觸者基線LTBI感染率為26.8%,1年內累計感染率為34.5%,高于上海市閔行區(qū)菌陽肺結核患者密切接觸者感染率(20%)[11]和上海市大學生密切接觸人群感染率(4.8%)[12],也高于老年糖尿病患者等重點人群的感染率(14.7%)[13],表明家庭內密切接觸者可能由于與肺結核患者接觸時間更久、空間更局限、機體免疫力較大學生更差等原因,導致感染率更高。但該結果低于相關Meta分析得出的家庭內密切接觸者的感染率(41%)[1],這可能與上海市屬于結核病低發(fā)病率地區(qū),經濟發(fā)展和衛(wèi)生水平也相對較好有關。

密切接觸者發(fā)生LTBI的風險與結核病患者的傳染性、接觸的持續(xù)時間和接近程度及接觸者的易感性均有關[5]。本研究發(fā)現(xiàn),指示病例確診時痰涂片陽性、第2個月末痰檢仍陽性者,其家庭內密切接觸者潛伏感染的發(fā)生風險均明顯高于確診時痰涂片陰性和第2個月末痰檢陰轉者,說明痰中持續(xù)排菌的患者可導致其密切接觸者發(fā)生LTBI的風險更大。劉艷等[14]研究也發(fā)現(xiàn),密切接觸者的涂陽檢出率與患者的痰涂片結果和排菌狀態(tài)相關,提示對于病原學陽性,尤其是療程中痰檢結果持續(xù)陽性的患者,應加強對其家庭內密切接觸者的感染篩查和隨訪。本研究還分析了指示病例的性別、年齡、出現(xiàn)癥狀至確診時間、治療史、是否存在肺部空洞、是否合并肺外結核等可能的影響因素,但差異均不顯著。

兒童結核病防治仍是當前全球結核病防治的重點。有數(shù)據(jù)表明,兒童貢獻了全球結核病負擔的近12%,而兒童感染結核分枝桿菌的風險與接觸指示病例的程度有關,有家庭暴露史的兒童感染率是無家庭暴露史兒童的3.79(3.01～4.78)倍,認為這可能與兒童活動范圍更加受限、免疫功能和免疫反應不成熟,受到家庭內或校園內結核分枝桿菌感染的概率更大有關[15]。一項基于中國兒童密切接觸者的結核感染篩查結果顯示,通過聯(lián)合IGRA和結核菌素皮膚試驗(TST)兩種方法檢測,發(fā)現(xiàn)有家庭內接觸暴露的兒童IGRA陽性結果的比例更高[16]。上海市人群結核病發(fā)病率低,但本次調查發(fā)現(xiàn)了1例 8歲新發(fā)患兒,也是首次在家庭內密切接觸者中報道發(fā)現(xiàn)兒童新發(fā)患者,提示對篩查發(fā)現(xiàn)LTBI陽性的兒童青少年及時開展預防性治療的重要性。

《全國結核分枝桿菌潛伏感染率估算專家共識》[17]指出,我國15周歲及以上人群發(fā)生LTBI感染率為20.3%,且隨年齡增長而呈現(xiàn)升高的趨勢,60周歲以上人群的感染率達到了38.4%,本調查中5例新發(fā)患者中有3例為60歲以上患者,這可能是年長者由于離退休等原因,身處家庭或與患者共處的時間更久有關,同時也與其年齡增長、出現(xiàn)各種慢性疾病、抵抗力下降,使其更有可能感染結核分枝桿菌并發(fā)展為活動性結核病有關;本研究也發(fā)現(xiàn)1例老年新發(fā)患者合并糖尿病,提示老年人尤其是患有慢性病的LTBI老年人,其結核病的發(fā)病風險遠高于一般人群,需重點關注有糖尿病或高血壓等疾病的老年家庭內密切接觸者。本研究新發(fā)患者均為女性,且單因素分析中女性家庭內密切接觸者發(fā)生LTBI的比例更高,很可能是因為指示病例多為男性,而家庭內密切接觸者多以夫妻等一代直系親屬關系為主,共處時間更長、空間更局限,使得女性家庭內密切接觸者更容易處于LTBI狀態(tài)及發(fā)展為活動性結核病。

上海市是我國結核病低發(fā)病率地區(qū),2021年上海市戶籍人口報告結核病發(fā)病率為22.84/10萬[18]。本研究結果顯示,上海市普陀區(qū)結核病患者家庭內密切接觸者近期結核病發(fā)病密度為6.94/1000人年。有研究表明,結核病密切接觸者感染后前2年的發(fā)病風險最高[19-20],而國內外又有研究表明超過50%的患者發(fā)生在感染后的前5年[21-22]。本研究中密切接觸者的平均隨訪時間為2.54年,觀察時間尚不足5年,可能會低估該人群的結核病發(fā)病水平,后續(xù)應在現(xiàn)有基礎上繼續(xù)對研究對象進行隨訪。有研究表明,LTBI陽性者結核病發(fā)病率(95%CI)是LTBI陰性者的9.35(6.48～13.49)倍[23],但本研究中LTBI陽性家庭內密切接觸者近期發(fā)病密度與陰性家庭內密切接觸者發(fā)病密度的差異無統(tǒng)計學意義,這很可能受限于發(fā)病例數(shù)較少,且隨訪年數(shù)尚短所致,后續(xù)應進一步隨訪,并擴大樣本量,以獲得更為穩(wěn)定、有效的結核病家庭內密切接觸者的發(fā)病密度和累計發(fā)病率,判斷不同感染狀態(tài)密切接觸者的發(fā)病風險差異。

本研究也存在以下局限性:第一,上海市為結核病低發(fā)病率地區(qū),同時密切接觸者多以夫妻關系等一代直系親屬為主,導致樣本量較少,后續(xù)可以繼續(xù)擴大樣本量進行研究;第二,本文中結核病發(fā)病報告是依托系統(tǒng)檢測報告獲得的發(fā)病情況,有可能低估該群體的真實發(fā)病率;不同密切接觸者與指示病例在家庭內的暴露機會,例如平均接觸時間、接觸場所面積、親緣關系等信息均未能收集,因此,家庭內感染情況可能因為家庭關系和角色的不同而導致與指示病例的接觸時間、暴露機會和強度不同,進而導致某一家庭角色人群的LTBI感染率高于其他家庭角色;第三,本研究僅對家庭內密切接觸者提供了12個月內的自愿LTBI檢測,可能導致實際的感染率要高于本研究感染率;第四,受新型冠狀病毒感染疫情影響,本研究樣本量較少,未能對家庭內密切接觸者LTBI檢測最佳時點進行分析,后續(xù)將在擴大樣本量的基礎上對1年內家庭內密切接觸者感染狀態(tài)檢測的時間和次數(shù)進行成本-效益分析,以獲得最佳的檢測收益。

綜上,對結核病患者的家庭內密切接觸者應系統(tǒng)性開展結核病篩查,建議將結核感染檢測作為必查項目納入其中。病原學持續(xù)陽性患者的家庭內密切接觸者,尤其是兒童和有慢性基礎疾病的老年人,應作為重點篩查對象加以關注。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻孫嘉軒:數(shù)據(jù)分析,起草及修改文章;劉艷、梁鵬飛、鄭亦慧和胡屹:數(shù)據(jù)收集;陳靜:對文章的知識性內容作批評性審閱;徐飚:對文章的知識性內容作批評性審閱及工作支持和指導