代雪飛,畢紅朋,杜 娟

0 引言

2022年胰島素專項(xiàng)集采全面開展,安徽省醫(yī)療保障局發(fā)布《關(guān)于做好第六批國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)(胰島素專項(xiàng))中選結(jié)果落地實(shí)施工作的通知》[1],2022年5月30日,胰島素專項(xiàng)集采落地安徽。胰島素專項(xiàng)集采執(zhí)行過程中,出于療效、價(jià)格、個(gè)別產(chǎn)品實(shí)際采購(gòu)進(jìn)度低于序時(shí)進(jìn)度等原因,存在不同胰島素之間轉(zhuǎn)換應(yīng)用的情況,即種類不變而轉(zhuǎn)換為不同廠家的胰島素或改變?cè)兄委煼桨付D(zhuǎn)換為其他類型的胰島素。本研究分析基于專項(xiàng)集采環(huán)境下真實(shí)世界T2DM胰島素轉(zhuǎn)換使用情況,為進(jìn)一步推進(jìn)專項(xiàng)集采政策的實(shí)施提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例篩選 將2022年5月30日至12月30日期間我院經(jīng)內(nèi)分泌與代謝病科醫(yī)生診療后進(jìn)行了胰島素轉(zhuǎn)換使用的T2DM患者作為觀察對(duì)象。病例篩選標(biāo)準(zhǔn):①年齡>18歲;②符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];③專項(xiàng)集采后降糖藥物方案調(diào)整僅為胰島素轉(zhuǎn)換;④具有正常溝通交流能力。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠期患者;②有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。其中更換不同通用名胰島素的為A類轉(zhuǎn)換,胰島素通用名不變僅更換廠家的為B類轉(zhuǎn)換,共篩選出167例,其中A類轉(zhuǎn)換115例,B類轉(zhuǎn)換52例。

1.2 評(píng)價(jià)方法 患者胰島素轉(zhuǎn)換使用3個(gè)月后進(jìn)行轉(zhuǎn)換前后的觀察,主要評(píng)價(jià)維度為有效性、安全性、依從性和經(jīng)濟(jì)性。有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為空腹血糖(Fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、24 h平均血糖(Mean blood glucose,MBG)、糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)、體重指數(shù)(Body mass index,BMI)、總膽固醇(Total cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein,LDL-C)、高密度脂蛋白(High-density lipoprotein,HDL-C);安全性方面為是否發(fā)生過無癥狀性低血糖(血糖≤3.9 mmol/L,但無典型低血糖癥狀)、癥狀性低血糖(血糖≤3.9 mmol/L,且有典型低血糖癥狀)、嚴(yán)重低血糖(發(fā)生低血糖后不能自救,需他人協(xié)助方可恢復(fù)神智)、相對(duì)性低血糖(有低血糖癥狀,但血糖>3.9 mmol/L)、過敏反應(yīng);依從性影響因素為患者對(duì)轉(zhuǎn)換前后的胰島素使用知曉情況,包括注射次數(shù)、保存方法、針頭規(guī)格、注射時(shí)注意事項(xiàng)、進(jìn)餐時(shí)間,每項(xiàng)1～3分,不知曉、基本知曉、知曉分別計(jì)1分、2分、3分;經(jīng)濟(jì)性方面為胰島素轉(zhuǎn)換前后日均降糖藥品費(fèi)用、日均胰島素費(fèi)用、日均胰島素費(fèi)用占比。日均降糖藥品費(fèi)用為患者每日使用的降糖藥品總價(jià),日均胰島素費(fèi)用為每日消耗的胰島素價(jià)格,日均胰島素費(fèi)用占比=日均胰島素費(fèi)用/日均降糖藥品費(fèi)用×100%。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批件號(hào):PJ-YX2022-031),嚴(yán)格遵循赫爾辛基宣言。

2 結(jié)果

2.1 胰島素轉(zhuǎn)換前后有效性比較 167例T2DM患者胰島素轉(zhuǎn)換前后有效性比較見表1。A類轉(zhuǎn)換后2hPG、MBG、HbA1c較轉(zhuǎn)換前明顯降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);B類轉(zhuǎn)換后2hPG較轉(zhuǎn)換前降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。其他T2DM相關(guān)性控制指標(biāo),如BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示,無論是更換不同通用名胰島素還是胰島素通用名不變僅更換不同廠家,均不會(huì)降低T2DM患者治療的有效性,且在血糖控制方面更為有效,均為有效轉(zhuǎn)換。

表1 胰島素轉(zhuǎn)換前后有效性比較

2.2 胰島素轉(zhuǎn)換前后安全性比較 患者胰島素轉(zhuǎn)換前后安全性比較見表2,A類轉(zhuǎn)換后患者相對(duì)性低血糖發(fā)生率升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),B類轉(zhuǎn)換前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 胰島素轉(zhuǎn)換前后安全性比較

2.3 胰島素轉(zhuǎn)換前后依從性影響因素比較 從表3可見,A類轉(zhuǎn)換后,患者對(duì)胰島素注射時(shí)注意事項(xiàng)、進(jìn)餐時(shí)間知曉的評(píng)分均低于轉(zhuǎn)換前(P<0.05),B類轉(zhuǎn)換前后患者依從性影響因素評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 轉(zhuǎn)換前后胰島素使用知曉情況比較

2.4 胰島素轉(zhuǎn)換前后經(jīng)濟(jì)性比較 患者胰島素轉(zhuǎn)換前后經(jīng)濟(jì)性比較見表4,A類和B類胰島素轉(zhuǎn)換后日均降糖藥費(fèi)用、日均胰島素費(fèi)用、日均胰島素費(fèi)用占比均有所下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 胰島素轉(zhuǎn)換前后經(jīng)濟(jì)性比較

2.5 胰島素轉(zhuǎn)換主要類型及相關(guān)問題匯總 167例胰島素轉(zhuǎn)換主要類型及典型代表見表5?；颊邔?duì)不同胰島素注射方式知曉不足可造成血糖波動(dòng),任何類型的胰島素轉(zhuǎn)換應(yīng)用初期都應(yīng)重視并防止低血糖的發(fā)生。

表5 胰島素轉(zhuǎn)換主要類型及相關(guān)問題匯總

3 討論

在糖尿病治療中,胰島素的需求量大。此次國(guó)家第六批胰島素專項(xiàng)集采是從化學(xué)藥品邁入生物制品集采的第一步[3]。同既往的化學(xué)藥品集采有所不同,胰島素專項(xiàng)集采覆蓋面廣,目的在于降價(jià)而非減少用藥品種。

本研究中,醫(yī)院目錄內(nèi)23個(gè)胰島素品種中,有22種在集采范圍內(nèi),且價(jià)格降幅較大,最低下降32.58%,最高下降67.60%。

胰島素專項(xiàng)集采報(bào)量方式更為彈性化,參與集采的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)臨床實(shí)際需求及使用情況進(jìn)行報(bào)量,同時(shí),協(xié)議采購(gòu)量的使用進(jìn)度也成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要跟進(jìn)的管控指標(biāo)[4-5]。由于療效、價(jià)格、部分品種實(shí)際采購(gòu)進(jìn)度低于序時(shí)進(jìn)度等多重原因,胰島素在實(shí)際應(yīng)用中存在著主觀或客觀方面的轉(zhuǎn)換使用情況[6]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)在集采周期內(nèi)需要完成約定采購(gòu)量,針對(duì)個(gè)別使用進(jìn)度較為滯后的品種會(huì)提醒醫(yī)生優(yōu)先使用,出于藥品持續(xù)使用的安全性,在征求患者同意的情況下存在同種胰島素不同廠家轉(zhuǎn)換的情況。不同類型胰島素起效時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、維持時(shí)間、注射方式、進(jìn)餐時(shí)間、作用特點(diǎn)等均有差異,同種類型不同廠家的胰島素由于生產(chǎn)工藝無法精確復(fù)制,胰島素的理化性質(zhì)不完全相同。因此,實(shí)際應(yīng)用中,胰島素轉(zhuǎn)換的有效性和安全性應(yīng)該成為臨床藥師藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)[7-8]。

本研究中,不同類型胰島素轉(zhuǎn)換后,患者2hPG、MBG、HbA1c下降,同種胰島素不同廠家轉(zhuǎn)換后,2hPG降低,T2DM其他控制指標(biāo)如血脂等轉(zhuǎn)換前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示167例轉(zhuǎn)換均為有效轉(zhuǎn)換,能夠切實(shí)降低血糖。115例不同類型胰島素轉(zhuǎn)換后相對(duì)性低血糖發(fā)生率升高,考慮與不同類型胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特性及患者用藥依從性相關(guān)。如精蛋白人胰島素混合注射液(30R)和精蛋白人胰島素混合注射液(50R)。二者所含短效和中效胰島素比例不同,30R中含有30%短效胰島素和70%中效胰島素,而50R中各占50%。因此,50R控制餐后血糖更佳,而30R控制下一餐餐前血糖優(yōu)于50R。30R轉(zhuǎn)換為50R可能出現(xiàn)餐后低血糖,但下一餐餐前血糖控制不佳。因此,50R轉(zhuǎn)換為30R初期要密切監(jiān)護(hù)可能出現(xiàn)餐后低血糖。甘精胰島素(3 ml∶300 U)每1 ml含100 U胰島素,簡(jiǎn)稱甘精U100,甘精胰島素(1.5 ml∶450 U)每1 ml含300 U胰島素,簡(jiǎn)稱甘精U300。1例患者既往使用甘精U100每晚皮下注射14 U,等劑量轉(zhuǎn)換為甘精U300后,患者血糖明顯升高。甘精U300由于其特殊皮下儲(chǔ)庫(kù)微沉淀技術(shù),PK/PD曲線更平穩(wěn),等劑量轉(zhuǎn)換時(shí)會(huì)出現(xiàn)血糖控制較前欠佳。因此,為了使血糖水平盡快達(dá)到目標(biāo)范圍,應(yīng)增加U300劑量。

胰島素屬于生物制劑,使用過程中可能存在一定的過敏反應(yīng),主要表現(xiàn)為注射部位紅腫、皮膚硬結(jié)、瘙癢等,過敏可能由于胰島素本身或者其所含輔料,也可能由于注射裝置如注射用筆或針頭的材料。本研究中,167例胰島素轉(zhuǎn)換前后過敏反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但發(fā)生例數(shù)較轉(zhuǎn)換前均有所增加,提示胰島素轉(zhuǎn)換后應(yīng)該關(guān)注患者局部不適癥狀。

依從性影響因素方面,本研究中,不同類型胰島素轉(zhuǎn)換后,患者在注射時(shí)注意事項(xiàng)、進(jìn)餐時(shí)間知曉方面評(píng)分均低于轉(zhuǎn)換前。如:預(yù)混胰島素每日多次注射,基礎(chǔ)胰島素每日1次,前者一般餐前30 min注射,后者可在一天中任意固定時(shí)間使用;短效胰島素注射后需立即進(jìn)食,以免發(fā)生低血糖。此外,也應(yīng)關(guān)注更換胰島素時(shí),注射裝置同時(shí)更換,相同通用名胰島素的不同廠家注射裝置并不通用。如:甘精胰島素(甘李)注射時(shí)使用秀霖筆,甘精胰島素(賽諾菲)注射使用得時(shí)筆;精蛋白人胰島素混合注射液(30R)(珠海聯(lián)邦)用聯(lián)邦筆注射,精蛋白人胰島素混合注射液(30R)(諾和諾德)用諾和筆注射。本研究中,有患者繼續(xù)用秀霖筆來注射甘精胰島素(賽諾菲),導(dǎo)致注射時(shí)發(fā)生漏液現(xiàn)象,影響劑量滴定的準(zhǔn)確性。國(guó)外研究顯示,在注射5 U胰島素時(shí),非原研注射裝置的變異系數(shù)高于原研裝置[9],使用相應(yīng)廠家的注射裝置可提高便捷性和劑量準(zhǔn)確性[10]。胰島素轉(zhuǎn)換后經(jīng)濟(jì)學(xué)方面,日均降糖藥品費(fèi)用、日均胰島素費(fèi)用、日均胰島素費(fèi)用占比均有所下降。由于胰島素的價(jià)格降幅較大,日均胰島素費(fèi)用明顯降低。

胰島素的轉(zhuǎn)換使用存在風(fēng)險(xiǎn),目前國(guó)內(nèi)外各指南和共識(shí)對(duì)于如何進(jìn)行轉(zhuǎn)換均有建議[11-13]。我國(guó)發(fā)布的《在2型糖尿病患者預(yù)混胰島素類似物起始、強(qiáng)化、轉(zhuǎn)換方案的臨床指導(dǎo)》解讀對(duì)于預(yù)混胰島素類似物同基礎(chǔ)和(或)餐時(shí)胰島素直接的轉(zhuǎn)換治療方案包括劑量分配、飲食調(diào)整、注射裝置、血糖監(jiān)測(cè)等進(jìn)行了詳細(xì)說明[14];美國(guó)《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)2021版》強(qiáng)調(diào)胰島素轉(zhuǎn)換期間要對(duì)患者進(jìn)行伴隨的基礎(chǔ)疾病及生活方式的監(jiān)護(hù),對(duì)患者制定個(gè)體化降糖目標(biāo)[15];我國(guó)在2018年發(fā)布了《2型糖尿病起始胰島素治療后方案轉(zhuǎn)換的臨床指導(dǎo)建議》,重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)換前的評(píng)估,包括疾病本身、生活方式、注射裝置操作等情況,轉(zhuǎn)換后強(qiáng)調(diào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)護(hù)及患者自我監(jiān)護(hù)[12];2020年中國(guó)藥學(xué)會(huì)發(fā)布《醫(yī)療機(jī)構(gòu)胰島素安全使用管理規(guī)范》,涵蓋處方管理到患者使用流程等內(nèi)容,強(qiáng)調(diào)藥師對(duì)胰島素處方審核以及胰島素使用的隨訪和監(jiān)護(hù),提出對(duì)不同類型胰島素轉(zhuǎn)換制定藥物重整表有利于藥師進(jìn)行監(jiān)護(hù)[16]。

綜上所述,胰島素專項(xiàng)集采政策利國(guó)利民,轉(zhuǎn)換使用過程需要多維度嚴(yán)格把關(guān),將有效性和安全性放在首位[17]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際需求科學(xué)報(bào)量,實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)跟進(jìn)各品種消耗進(jìn)度,對(duì)消耗相對(duì)滯后的品種提前預(yù)警,避免后期為了短時(shí)間完成進(jìn)度而集中大批轉(zhuǎn)換胰島素使用,減少完成約定采購(gòu)量與患者用藥需求差異化的矛盾。臨床醫(yī)生在制定胰島素使用方案時(shí),要個(gè)體化精細(xì)治療[18],首次使用胰島素的患者盡可能選用集采目錄內(nèi)品種,既往應(yīng)用胰島素且血糖控制平穩(wěn)的患者則繼續(xù)沿用既往胰島素方案,避免不必要轉(zhuǎn)換;對(duì)于血糖控制欠佳的患者,轉(zhuǎn)換前需對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估,包括是否存在可逆性影響血糖管理的因素,如伴隨疾病及用藥影響、是否遵循糖尿病科學(xué)飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式、患者是否知曉注射裝置使用注意事項(xiàng)等,排除可逆因素后方可給予胰島素轉(zhuǎn)換,且轉(zhuǎn)換趨向有效性指標(biāo)(如FBG、2hPG、HbA1c)的改善以及減少不良事件(如低血糖)的發(fā)生。臨床藥師應(yīng)將胰島素轉(zhuǎn)換患者納入重點(diǎn)監(jiān)護(hù)人群,對(duì)轉(zhuǎn)換使用患者進(jìn)行系統(tǒng)的胰島素藥物治療管理[19-20],定期開展藥學(xué)隨訪工作,積極做好不良事件監(jiān)測(cè)上報(bào),并進(jìn)行集采后真實(shí)世界臨床綜合評(píng)價(jià)工作的持續(xù)性研究。患者需加強(qiáng)自我血糖監(jiān)測(cè),掌握所用胰島素的保存、注射方法,出現(xiàn)血糖波動(dòng)及時(shí)于內(nèi)分泌或藥學(xué)門診就診,任何胰島素轉(zhuǎn)換必須在醫(yī)師或臨床藥師的指導(dǎo)下進(jìn)行。此外,既往的胰島素轉(zhuǎn)換指導(dǎo)建議分散在糖尿病治療的指南和專家共識(shí)中,亟需系統(tǒng)、權(quán)威的基于專項(xiàng)集采后胰島素轉(zhuǎn)換的指南來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

4 結(jié)論

專項(xiàng)集采政策落地以來,我院胰島素轉(zhuǎn)換使用情況良好。胰島素轉(zhuǎn)換過程需多方面嚴(yán)格把關(guān),將有效性、安全性放在首位。轉(zhuǎn)換前充分評(píng)估,減少非必要轉(zhuǎn)換,做好新使用胰島素患者的用藥教育,提高患者用藥依從性,轉(zhuǎn)換過程中應(yīng)及時(shí)監(jiān)護(hù)上報(bào)不良事件,推動(dòng)胰島素專項(xiàng)集采平穩(wěn)落實(shí)。